2015 Fiscal Year Annual Research Report
NOTCHアゴニスト剤を基軸とする急性巨核芽球性白血病に対する新規治療法の開発
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15H04312
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
大里 元美 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別招聘教授 (90314286)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
横溝 智雅 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 助教 (80590314)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 癌 / トランスレーショナルリサーチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
白血病の治療成績は化学療法の進歩および造血幹細胞移植により改善されたものの、まだ治癒率は50%程度であり副作用も多く、新規治療の開発が必要である。本研究は、急性巨核芽球性白血病の分子機序解明とそれに基づく分子標的治療法の開発を目指す。特に下記の２点を本研究の目的としており、平成２７年度においては早期に実施予定であった研究をほぼ終了している。
１、マウスモデルと次世代シーケンスを用いた急性巨核芽球性白血病の主要遺伝子変異（ドライバー変異）の同定
（１）マウスモデルによる候補遺伝子異常の検索を行い、NOTCH系遺伝子に高頻度に変異があることを同定した。（２）次世代シーケンスによる急性巨核芽球性白血病臨床サンプルでの遺伝子変異の網羅的検索を行い、NOTCH系遺伝子の機能消失変異があることを確認した。
２、NOTCHアゴニスト剤を基軸とする急性巨核芽球性白血病に対する新規治療法の開発
（１）in vitro 液体細胞培養系による検討をNOTCHアゴニスト剤１剤ついて行い、細胞増殖抑制、細胞死誘導効果を確認した。（２）in vivo xenograftマウスモデル系を用いた検討を細胞株を用いて行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究で目的としてあげた下記の２点について平成２７年度の進捗状況を次に記す。
１、急性巨核芽球性白血病の主要遺伝子変異（ドライバー変異）の検索
（１）マウスモデルによる候補遺伝子異常の検索を平成２７年度に行いこれを終了した。（２）次世代シーケンスによる急性巨核芽球性白血病臨床サンプルでの遺伝子変異の網羅的検索を平成２７年度度に実施しNOTCH系遺伝子の機能消失変異を高頻度に同定した。
２、NOTCHアゴニスト剤を基軸とする急性巨核芽球性白血病に対する新規治療法の開発
（１）in vitro 細胞培養系による検討について、平成２７年度はNOTCHアゴニスト剤１剤の効果について液体細胞培養系において検討し、細胞増殖抑制、細胞死誘導効果を認めた。（２）in vivo xenograftマウスモデル系を用いた検討については、細胞株（３種）を用いた検討を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
１、急性巨核芽球性白血病の主要遺伝子変異（ドライバー変異）の検索
予定していた（１）マウスモデルと（２）次世代シーケンスを用いた遺伝子変異の検索を昨年度（平成２７年度）に終了したので、本年度（平成２８年度）は発現マイクロアレイを８種の急性巨核芽球性白血病細胞株を含む５０種以上の急性骨髄性白血病株について行い急性巨核芽球性白血病細胞株においてNOTCHシグナル系遺伝子の発現が低下しているかを検討する。（３）主要遺伝子変異（ドライバー変異）と言えるだけの生物学的機能への影響があるかを検討についてはNOTCH系遺伝子のノックダウン・過発現による白血病細胞の増殖や細胞死への影響を検討する。
２、NOTCHアゴニスト剤を基軸とする急性巨核芽球性白血病に対する新規治療法の開発
（１）in vitro 細胞培養系による検討については、昨年度の実験でその効果を認めたNOTCHアゴニスト剤に加え、本年度、来年度は新たに他のNOTCHアゴニスト剤（抗体など）を検討する。また半固形培地による薬剤感受性の検討も行う（液体培養にくらべ半固形培地は白血病幹細胞分画に対する効果を評価しやすい）。（２）in vivo xenograftマウスモデル系を用いた検討については、昨年度に行った細胞株に加え、本年度、来年度は白血病臨床サンプルでの検討も行う予定である。
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Research Products
(20 results)
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[Journal Article] RUNX1 haploinsufficiency results in granulocyte colony-stimulating factor hypersensitivity.2015
Author(s)
Chin DW, Sakurai M, Nah GS, Du L, Jacob B, Yokomizo T, Matsumura T, Suda T, Huang G, Fu XY, Ito Y, Nakajima H, Osato M.
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Journal Title
Blood Cancer J.
Volume: 6
Pages: e379
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The artificial loss of Runx1 reduces the expression of quiescence-associated transcription factors in CD4(+) T lymphocytes.2015
Author(s)
Wong WF, Kohu K, Nagashima T, Funayama R, Matsumoto M, Movahed E, Tan GM, Yeow TC, Looi CY, Kurokawa M, Osato M, Igarashi K, Nakayama K, Satake M.
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Journal Title
Mol Immunol.
Volume: 68
Pages: 223-33
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] MYC regulates the core pre-mRNA splicing machinery as an essential step in lymphomagenesis.2015
Author(s)
Koh CM, Bezzi M, Low DH, Ang WX, Teo SX, Gay FP, Al-Haddawi M, Tan SY, Osato M, Sabò A, Amati B, Wee KB, Guccione E.
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Journal Title
Nature
Volume: 523
Pages: 96-100
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Bimodal Influence of Vitamin D in Host Response to Systemic Candida Infection-Vitamin D Dose Matters.2015
Author(s)
Lim JH, Ravikumar S, Wang YM, Thamboo TP, Ong L, Chen J, Goh JG, Tay SH, Chengchen L, Win MS, Leong W, Lau T, Foo R, Mirza H, Tan KS, Sethi S, Khoo AL, Chng WJ, Osato M, Netea MG, Wang Y, Chai LY.
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Journal Title
J Infect Dis
Volume: 212
Pages: 635-44
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Whole-transcriptome analysis of endothelial to hematopoietic stem cell transition reveals a requirement for Gpr56 in HSC generation.2015
Author(s)
Solaimani Kartalaei P, Yamada-Inagawa T, Vink CS, de Pater E, van der Linden R, Marks-Bluth J, van der Sloot A, van den Hout M, Yokomizo T, van Schaick-Solernó ML, Delwel R, Pimanda JE, van IJcken WF, Dzierzak E.
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Journal Title
J Exp Med
Volume: 212
Pages: 93-106
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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