2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new dual inhibitors for c-Met targeting both allosteric and catalytic sites
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15H04315
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
四ノ宮 成祥 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 分子生体制御学, 教授 (40505260)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田沼 靖一 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (10142449)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | c-Met / 受容体型チロシンキナーゼ / 分子創薬 / COSMOS法 / アロステリック効果 / デュアル・インヒビション |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは、受容体型チロシンキナーゼc-Metを標的とした新規低分子標的薬の創製研究を進めている。本研究では、c-Metのキナーゼ触媒部位（ATP結合部位）への親和性化合物の探索と、アロステリック部位に結合してキナーゼ活性を抑制制御するペプチドVpepの構造解析を行った。また、新規アロステリック阻害剤(Allosteric Inhibitor: Ai)の開発に向けたデザイン設計強化と従来型キナーゼ阻害剤(Catalytic Inhibitor: Ci)の改良とを組み合わせ、更に強い阻害活性を持つデュアル・インヒビターの創製を進めてきた。
1) Vpepミメティック低分子化合物Aiのデザイン改良と化学合成を進め、Metキナーゼ活性の阻害効果を指標に、従来よりも低濃度のIC50を有する化合物候補を複数見出した。 2)低濃度IC50を持つMetキナーゼ阻害化合物（Ci）をデザインし、Ci-Aiのデュアル・インヒビターの創製に適した化合物のスクリーニング作業を進めた。 以上の研究を通じて、我々の開発したin silico創薬手法（COSMOS法：特許第 4612270 号）の有用性が検証された。 3) X線結晶解析によるVpep及びAiの結合様式決定研究については途上であるが、無細胞系を用いたMetキナーゼドメイン部分の組換えタンパクを作成し、Western blotにより精製を確認した。現在、Metキナーゼドメインタンパクの大量生成、精製・純化のステップをより効率的に進めるため、組換えタンパクの再設計を行っており、終了し次第次のステップに移行することにしている。 4) Basal-like typeの乳癌細胞では、c-Met発現が増強し、癌幹細胞のマーカーであるALDH1A3やCD133の発現が予後不良性に寄与していることが分かった。このことは、乳癌治療におけるMet標的薬の有効性を示唆する傍証となる。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] A common variant of MAF/c-MAF, transcriptional factor gene in the kidney, is associated with gout susceptibility2018
Author(s)
Higashino, T., Matsuo, H., Okada, Y., Nakashima, H., Shimizu, S., Sakiyama, M., Tadokoro, S., Nakayama, A., Kawaguchi, M., Komatsu, M., Hishida, A., Nakatochi, M., Ooyama, H., Imaki, J., and Shinomiya, N
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Journal Title
Hum Cell
Volume: 31
Pages: 10-13
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] In vitro anticancer effects of a RAGE inhibitor discovered using a structure-based drug design system.2018
Author(s)
El-Far AHAM, Munesue S, Harashima A, Sato A, Shindo M, Nakajima S, Inada M, Tanaka M, Takeuchi A, Tsuchiya H, Yamamoto H, Shaheen HME, El-Sayed YS, Kawano S, Tanuma SI, Yamamoto Y
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Journal Title
Oncol Lett
Volume: Apr;15(4)
Pages: 4627-4634
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] In vivo Lipopolysaccharide Tolerance Recruits CD11b+ Macrophages to the Liver with Enhanced Bactericidal Activity and Low Tumor Necrosis Factor-Releasing Capability, Resulting in Drastic Resistance to Lethal Septicemia.2017
Author(s)
Kinoshita, M., Miyazaki, H., Nakashima, H., Nakashima, M., Nishikawa, M., Ishikiriyama, T., Kato, S., Iwaya, K., Hiroi, S., Shinomiya, N., and Seki, S
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Journal Title
J Innate Immun
Volume: 9
Pages: 493-510
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Independent effects of ADH1B and ALDH2 common dysfunctional variants on gout risk.2017
Author(s)
Sakiyama, M., Matsuo, H., Akashi, A., Shimizu, S., Higashino, T., Kawaguchi, M., Nakayama, A., Naito, M., Kawai, S., Nakashima, H., Sakurai, Y., Ichida, K., Shimizu, T., Ooyama, H., and Shinomiya, N
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 7
Pages: 2500
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] MET4 expression predicts poor prognosis of gastric cancers with Helicobacter pylori infection.2017
Author(s)
Sakamoto, N., Tsujimoto, H., Takahata, R., Cao, B., Zhao, P., Ito, N., Shimazaki, H., Ichikura, T., Hase, K., Vande Woude, G. F., and Shinomiya, N
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 108
Pages: 322-330
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] High-temperature-required protein A2 as a predictive marker for response to chemotherapy and prognosis in patients with high-grade serous ovarian cancers2017
Author(s)
Miyamoto, M., Takano, M., Iwaya, K., Shinomiya, N., Goto, T., Kato, M., Suzuki, A., Aoyama, T., Hitrata, J., Nagaoka, I., Tsuda, H., and Furuya, K.
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Journal Title
Br J Cancer
Volume: 116
Pages: e2
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Meta-analysis confirms an association between gout and a common variant of LRRC16A locus2017
Author(s)
Ogata, H., Matsuo, H., Sakiyama, M., Higashino, T., Kawaguchi, M., Nakayama, A., Naito, M., Ooyama, H., Ichida, K., and Shinomiya, N.
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Journal Title
Mod Rheumatol
Volume: 27
Pages: 553-555
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Correlation between c-Met and ALDH1 contributes to the survival and tumor-sphere formation of ALDH1 positive breast cancer stem cells and predicts poor clinical outcome in breast cancer.2017
Author(s)
Nozaki Y , Tamori S, Inada M , Katayama R , Nakane H , Minamishima O, Onodera Y, Abe M , Shiina S , Tamura K, Kodama D, Sato K, Hara Y , Abe R, Takasawa R, Yoshimori A , Shinomiya N, Tanuma S, Akimoto K.
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Journal Title
Genes Cancer
Volume: 8(7-8)
Pages: 628-639
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] PKCλ依存的な解糖系を介したALDH1 陽性乳癌幹細胞の生存機構の解析2018
Author(s)
野崎 +A6:D30優香, 片山 鈴花, 多森 翔馬, 南島 治, 阿部 真実, 石原 侑佳, 中根 裕美, 佐藤 圭子, 原 泰志, 安部 良, 工藤 泰, 牧野嶋 秀樹, 土原 一哉, 川上 達雄, 内海 文彰, 田沼 靖一, 江角 浩安, 大野 茂男, 秋本 和憲
Organizer
日本薬学会第138年会
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[Presentation] 解糖系代謝酵素 Glyoxalase I はヒト乳癌において組織学的グレード3と相関し、ALDH1 陽性乳癌幹細胞の生存に関与する2018
Author(s)
多森 翔馬, 野崎 優香, 本村 瞳, 中根 裕美, 片山 鈴花, 鈴木 悠平, 野池 芽衣, 菊池 恵梨子, 嶋田 奈実, 佐藤 圭子, 今井 美沙, 原 泰志, 安部 良, 吉森 篤史, 高澤 涼子, 田沼 靖一, 秋本 和憲
Organizer
日本薬学会第138年会
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[Presentation] NAD＋生合成経路の律速酵素であるnicotinamide phosphoribosyltransferaseを抗がん標的とした新規阻害剤の創製2017
Author(s)
葛城粛貴, 浅輪泰允, 佐藤 聡, 荻野暢子, 高井祐輔, 吉森篤史, 大山貴央, 阿部英明, 中村浩之, 田沼靖一.
Organizer
2017年度 生命科学系学会合同年次会 (第40回 日本分子生物学会年会,第90回 日本生化学会大会)
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[Presentation] Common dysfunctional variants of ABCG2 may contribute to acquired photosensitivity by porphyrin accumulation2017
Author(s)
Masayuki Sakiyama1,2,*, Hirotaka Matsuo1, Yuiko Yonekura2, Takahiro Ishikawa2, Akiyoshi Nakayama1, Toshihide Higashino1, Norihiro Fujimoto2, Takahiro Satoh2, Nariyoshi Shinomiya
Organizer
日本研究皮膚科学会 第42回年次学術大会・総会
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[Presentation] ABCG2 physiologically mediates intestinal urate excretion in humans: Serum uric acid as a useful marker for impairment of intestinal epithelium2017
Author(s)
Hirotaka Matsuo, Tomoyuki Tsunoda, Keiko Ooyama, Masayuki Sakiyama, Tsuyoshi Sogo, Akiyoshi Nakayama, Makoto Kawaguchi, Airi Akashi, Mako Komatsu, Toshihide Higashino, Kenji Wakai, Hiroshi Ooyama, Kimiyoshi Ichida, Ayano Inui, Nariyoshi Shinomiya
Organizer
第94回日本生理学会大会
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[Presentation] GWAS of clinically-ascertained gout and its subtypes identified ten loci that include urate transporter genes.2017
Author(s)
Matsuo H, Nakayama A, Nakaoka H, Yamamoto K, Sakiyama M, Shaukat A, Toyoda Y, Okada Y, Kamatani Y, Takada T, Shimizu S, Kawaguchi M, Wakai K, Stiburkova B, Kubo M, Ooyama H, Shimizu T, Ichida K, Merriman TR on behalf of Eurogout Consortium, Shinomiya N
Organizer
17th International Purine and Pyrimidine Symposium.
Int'l Joint Research
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[Presentation] Genome-Wide Association Study of Clinically-Ascertained Gout and Subtypes Identifies Multiple Susceptibility Loci Including Transporter Genes2017
Author(s)
Matsuo H, Nakayama A, Nakaoka H, Yamamoto K, Sakiyama M, Shaukat A, Toyoda Y, Okada Y, Kamatani Y, Nakatochi M, Nakamura T, Takada T, Nakashima H, Shimizu S, Kawaguchi M, Hishida A, Wakai K, Stiburkova B, Pavelka K, Stamp L. K, Dalbeth N, Hosoya T, Kubo M, Ooyama H, Shimizu T, Ichida K, Merriman T. R, Shinomiya N
Organizer
2017 American College of Rheumatology / Association for Rheumatology Health Professionals Annual Meeting
Int'l Joint Research
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