2016 Fiscal Year Annual Research Report
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15H04496
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
中川 優 名古屋大学, 生命農学研究科, 准教授 (90452284)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹腰 清乃理 京都大学, 理学研究科, 教授 (10206964)
相田 美砂子 広島大学, 理学研究科, 教授 (90175159)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 抗生物質 / 糖鎖 / pradimicin / 分子認識 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬剤耐性菌の出現と蔓延は近年特に深刻化しており，新規作用機序を有する抗菌薬開発の必要性と重要性が急速に高まっている．しかしながら，多くの製薬企業が新薬開発から撤退しているうえ，抗菌薬の新たな標的となりうる分子の探索研究は停滞している．本研究では，糖鎖に結合するユニークな天然低分子化合物・Pradimicin A (PRM-A) の糖鎖認識機構の解明とそれに基づく新規抗菌薬リードの創製を行い，「核酸やタンパク質」ではなく，「糖鎖」を標的分子とした新たな抗菌薬開発戦略を提示することを目指している．
昨年度，PRM-A が真菌マンナンの分岐型マンノトリオース (TriMan) モチーフに強く結合することを確認した．そこで本年度は，TriMan の二つの非還元末端マンノース残基をそれぞれグルコースに置換したオリゴ糖を二種化学合成し，PRM-A との結合試験を行なった．その結果，PRM-A は TriMan の二つの非還元末端マンノース残基を同時に認識していることが確認された．さらに，真菌マンナンに存在する分岐型 オリゴマンノースモチーフを系統的に合成し，PRM-A が二つの非還元末端マンノース残基が空間的に近接するオリゴマンノースモチーフに選択的に結合することを明らかにした．一方で，PRM-A の誘導体化も進め，PRM-A のカルボキシ基をアミド化してもマンノース結合活性および抗真菌活性が保持されることを確認するとともに，真菌マンナンを蛍光染色する PRM-A 誘導体の開発に成功した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の目標である「PRM-A とマンノオリゴ糖との結合様式の完全解明」には至っていないが、次年度の目標である「PRM-A に基づく抗菌薬リードの開発」に関して重要な知見が得られたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は，PRM-A と TriMan の複合体を固体 NMR および密度汎関数 (DFT) 計算で解析し，その結合様式の完全解明を目指す．さらに，PRM-A のカルボキシ基のアミド化を分子設計の指針として構造修飾を行ない，PRM-A の抗真菌活性を強化した誘導体を設計・合成することにより，「糖鎖」を標的分子とした創薬リードを創製する．
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