核酸医薬デリバリーにおける自然免疫活性化機構の解明とその制御に関する研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04639
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 石田 竜弘 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (50325271)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 南川 典昭 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (40209820) ; 清水 太郎 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 特任助教 (30749388) ; 安藤 英紀 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 特任助教 (00735524) ; 鵜川 真実 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 特任助教 (50735511)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 核酸デリバリー / 自然免疫活性化 / Anti-PEG IgM / リポソーム

Outline of Annual Research Achievements

平成２７年度は、核酸含有PEG修飾リポソームによるanti-PEG IgM分泌誘導および炎症性サイトカイン分泌機構の解明を目指し検討を行った。我々のこれまでの検討から、siRNA-PEG修飾キャリア複合体ではTLR7を、pDNA-PEG修飾キャリア複合体ではTLR-9を介して自然免疫系を活性化し、脾臓が存在しない条件下でもanti-PEG IgM分泌亢進を誘導することが明らかになっている。これまで注目していたMZ-B（核酸非搭載PEG修飾リポソームに反応）以外に、血中のB細胞が寄与しているとの仮説をたて検討を行ったが、若干の反応（anti-PEG IgMの分泌）を生じるものの、大きな寄与ではないことが明らかとなった。そこで細菌の腹腔内感染時にT細胞非依存的に抗体を分泌することが知られているOmentum中のB細胞の寄与を疑い検討した。その結果、脾臓およびOmentumを除去した動物で、核酸含有PEG修飾リポソームを投与してもanti-PEG IgMの分泌が生じないことが明らかとなり、OmentumのB細胞が核酸含有PEG修飾リポソームによるanti-PEG IgM分泌誘導に大きな役割を果たしていることが新たに明らかとなった。Omentumは腹部にある胃などの臓器を取り囲むように存在している腹膜（腹腔の内側を覆っている薄い組織）のひだであり、腹腔内での炎症に反応してひだ内の免疫系が機能することは知られているが血行性の抗原に対する反応は報告されていない。新規な発見であり、免疫学の新たな領域を開く可能性がある。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

核酸含有PEG修飾ナノキャリアによるanti-PEG IgM分泌にこれまで想定していた脾臓辺縁帯B細胞、血液中のB細胞以外にOmentum中のリンパ球が関与しているという新事実が明らかになったため。

Strategy for Future Research Activity

新たな事実が明らかになるなど、研究は良好に進んでいる。次年度以降も当初の研究計画を踏まえ、新たに明らかになった事実を加味し、研究を効率的に進める。

Research Products

• [Journal Article] Downregulation of thymidylate synthase by RNAi molecules enhances the antitumor effect of pemetrexed in an orthotopic malignant mesothelioma xenograft mouse model. (2016)
  • Author(s): Abu Lila, A.S., Kato, C., Fukushima, M., Huang, C., Wada, H., Ishida, T.
  • Journal Title: Int. J. Oncol. Volume: 48 Pages: 1399-1407
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3367
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ポリエチレングリコール修飾タンパク製剤Pegasysに対する抗PEG IgM応答 (2016)
  • Author(s): 本藤栄里、美馬優、清水太郎、石田竜弘
  • Organizer: 日本薬学会第１３６年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-27 – 2016-03-27
• [Presentation] PEG化製剤に対するanti-PEG IgM結合特性に関する検討 (2015)
  • Author(s): 久保幸代、本藤栄里、阿部遼、美馬優、清水太郎、石田竜弘
  • Organizer: 第５４回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: 高知テルサ（高知県高知市）
  • Year and Date: 2015-10-31 – 2015-10-31
• [Presentation] オキサリプラチン封入PEG修飾リポソーム製剤投与ラットの後肢皮膚組織における手足症候群様症状の評価 (2015)
  • Author(s): 西田健太朗、柏木美咲、室木究、柴俊輔、池田理沙、石田竜弘、長澤一樹
  • Organizer: 第５３回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2015-10-29 – 2015-10-29
• [Presentation] 胃がん腹膜播種モデルにおけるオキサリプラチン封入リポソーム静脈内投与による腫瘍増殖抑制効果 (2015)
  • Author(s): 渡邉奈美、安藤英紀、石田竜弘
  • Organizer: 第３１回日本DDS学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-07-03 – 2015-07-03
• [Presentation] PEG修飾タンパク質Pegasys®投与によるABC現象誘導 (2015)
  • Author(s): 本藤栄里、美馬優、際田弘志、石田竜弘
  • Organizer: 日本薬剤学会第３０年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-21
• [Presentation] IV 投与PEGリポソームに対するanti-PEG IgM応答への腹腔内免疫細胞の関与 (2015)
  • Author(s): 阿部遼、清水太郎、石田竜弘
  • Organizer: 日本薬剤学会第３０年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-21