Regulation of inflammatory cytokine signaling by TRAF5

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04640
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 宗 孝紀 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (60294964)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 奥山 祐子 東北大学, 医学系研究科, 助教 (50624475) ; 石井 直人 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60291267)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 免疫 / 炎症 / サイトカイン / TRAF / シグナル伝達

Outline of Annual Research Achievements

申請者は、従来 TNF 受容体型分子のシグナル伝達に関わるTRAF5が、インターロイキン受容体 gp130 に結合し、 IL-6 受容体シグナルに依存的な STAT3 の活性化を阻害する新たな分子機構を見出した。本研究では、この TRAF5 の阻害機構を明らかにし、TRAF5 による新しい炎症サイトカインシグナル機構の分子基盤の確立を目指す。
平成29年度は、主としてTRAF2やTRAF5 の gp130 に対する阻害機構を明らかにするための研究を行なった。TRAF2やTRAF5 が、立体障害的に JAK の近接化を阻害するという仮説を検証するために、gp130の2量体化によりJAK1 が近接することでルシフェラーゼの酵素活性が発現する新たな実験系を確立した。本実験系により TRAF2やTRAF5 がJAK の近接化を阻害することでIL-6受容体シグナルを抑制する機構の存在が明らかになった。
一連の研究から、TRAF5のIL-6受容体シグナルに対する阻害作用は、TRAF5を特に高発現するCD4+ T細胞において顕著に検出されることが明らかになった。CD4+T細胞はIL-27受容体も発現し、これらの受容体はgp130を共有する。したがって、TRAF5がIL-27受容体に対しても抑制作用を示すことが予想された。実際に、IL-27受容体を発現しかつTRAF5を過剰発現するBAF細胞株で、IL-27刺激に依存的な細胞増殖応答が低下した。またTraf5-/- CD4+T細胞では、IL-27刺激に依存的なSTAT1のリン酸化が亢進し、IL-27存在下で分化させることでIL-10産生能が亢進した。以上の結果から、TRAF5のgp130シグナルに対する抑制作用は、IL-6受容体だけでなく、IL-27受容体においても発現することが明らかになった。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] GITR cosignal in ILC2s controls allergic lung inflammation (2018)
  • Author(s): Nagashima Hiroyuki、Okuyama Yuko、Fujita Tsuyoshi、Takeda Takeo、Motomura Yasutaka、Moro Kazuyo、Hidaka Takanori、Omori Koki、Sakurai Tsuyoshi、Machiyama Tomoaki、Ndhlovu Lishomwa C.、Riccardi Carlo、So Takanori、Ishii Naoto
  • Journal Title: The Journal of allergy and clinical immunology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.01.028
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] TNF受容体型分子 GITRによる2型自然リンパ球制御機構 (2017)
  • Author(s): 宗孝紀, 長島宏行, 藤田剛, 武田武生, 奥山祐子, 本村泰隆, 茂呂和世, 大森公貴, Ndhlovu LC, Riccardi C, 石井直人
  • Organizer: 第3回日本骨免疫学会
• [Presentation] A new regulator of OX40 co-signaling controls autoimmune neuroinflammation mediated by CD4+ T cells (2017)
  • Author(s): Okuyama Y, Nagashima H, Ushio-Fukai M, Croft M, Ishii N, So T
  • Organizer: 第46回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] TNF receptor-associated factor 5 expressed in non-hematopoietic cells augments acute colonic damage induced by dextran sulfate sodium (2017)
  • Author(s): Phung HT, Nagashima H, Okuyama Y, Kobayashi S, Asao A, Ishii N, So T
  • Organizer: 第46回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Early activation of group 2 innate lymphoid cells in the lung is critically controlled by the TNFR superfamily molecule GITR (2017)
  • Author(s): So T, Nagashima H, Okuyama Y, Motomura Y, Moro K, Ndhlovu LC, Riccardi C, Ishii N
  • Organizer: 第46回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] TRAF2 and TRAF5 binding to the signal transducing receptor gp130 inhibit JAK1 activation in the IL-6-receptor signaling complex (2017)
  • Author(s): Kimura M., Nagashima H, Ishii N, So T
  • Organizer: 第46回日本免疫学会学術集会