Modeling of psychiatric disorders using iPSC technologies

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04645
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 中澤 敬信 大阪大学, 歯学研究科, 准教授 (00447335)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: iPS細胞 / 統合失調症 / 電気生理 / 分子病態

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、独自に収集した患者サンプルからiPS細胞を作製し、神経細胞に分化させ、その機能異常をゲノム動態解析、遺伝子発現解析、プロテオーム解析、分子細胞生物学的解析、およびシナプス機能を調べる電気生理学的解析で明らかにすることを目的としている。本研究期間内に以下の結果を得た。
１）独自に見いだしていた統合失調症の多発家系患者由来のiPS神経細胞では、モノアミン受容体のスプライシングに異常があることがあきらかになっていた。この分子基盤を解明することを目的として、HEK293Tのみならず、SHSY5Y細胞等、様々な細胞株を用いて実験を実施した。その結果、多発家系患者に特異的に変異が同定されたスプライシング因子により、モノアミン受容体のスプライシングが調節されることを明らかにした。患者特異的変異の生物学的意義を明らかにする研究を実施し、当該変異によるスプライシング因子の機能変化を明らかにする研究を実施したが、実施した条件では、機能変化を同定することができなかった。
２）電気生理学的実験により、独自に見いだしていた統合失調症の多発家系患者由来のiPS神経細胞では、miniature EPSCといったシナプス機能に異常があることが明らかになった。
３）独自に見いだしていた統合失調症の多発家系患者由来のiPS神経細胞の網羅的ＲＮＡ発現解析により、シナプス機能を調節している分子群の異常が多く同定された。

本年度の成果は、独自にみいだした多発家系患者の臨床サンプルを用いたトランスレーショナル研究という点、およびiPS細胞関連技術を用いている点に特徴があり、統合失調症の分子病態の一端を明らかにすることができた。

Research Progress Status

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of California, Los Angels(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of California, Los Angels
• [Journal Article] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide modulates dendritic spine maturation and morphogenesis via microRNA-132 upregulation. (2019)
  • Author(s): Hayata-Takano A, Kamo T, Kijima H, Seiriki K, Ogata K, Ago Y, Nakazawa T, Shintani Y, Higashino K, Nagayasu K, Shintani N, Kasai A, Waschek JA, Hashimoto H.
  • Journal Title: J Neurosci Volume: － Pages: －
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2468-18.2019.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Whole-brain block-face serial microscopy tomography at subcellular resolution using FAST. (2019)
  • Author(s): Seiriki K, Kasai A, Nakazawa T, Niu M, Naka Y, Tanuma M, Igarashi H, Yamaura K, Hayata-Takano A, Ago Y, Hashimoto H.
  • Journal Title: Nat Protoc Volume: － Pages: －
  • DOI: 10.1038/s41596-019-0148-4.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Unbiased compound screening with a reporter gene assay highlights the role of p13 in the cardiac cellular stress response. (2018)
  • Author(s): Inoue N, Hirouchi T, Kasai A, Higashi S, Hiraki N, Tanaka S, Nakazawa T, Nunomura K, Lin B, Omori A, Hayata-Takano A, Kim YJ, Doi T, Baba A, Hashimoto H, Shintani N.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 495 Pages: 1992-1997
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.116.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Knockdown of the mitochondria-localized protein p13 protects against experimental parkinsonism. (2018)
  • Author(s): Inoue N, Ogura S, Kasai A, Nakazawa T, Ikeda K, Higashi S, Isotani A, Baba K, Mochizuki H, Fujimura H, Ago Y, Hayata-Takano A, Seiriki K, Shintani Y, Shintani N, Hashimoto H.
  • Journal Title: EMBO Rep Volume: 19 Pages: e44860
  • DOI: 10.15252/embr.201744860.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] β-Arrestin1 and 2 differentially regulate PACAP-induced PAC1 receptor signaling and trafficking. (2018)
  • Author(s): Shintani Y, Hayata-Takano A, Moriguchi K, Nakazawa T, Ago Y, Kasai A, Seiriki K, Shintani N, Hashimoto H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 13 Pages: e0196946
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0196946.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] mS-11, a mimetic of the mSin3-binding helix in NRSF, ameliorates social interaction deficits in a prenatal valproic acid-induced autism mouse model. (2018)
  • Author(s): Kawase H, Ago Y, Naito M, Higuchi M, Hara Y, Hasebe S, Tsukada S, Kasai A, Nakazawa T, Mishina T, Kouji H, Takuma K, Hashimoto H.
  • Journal Title: Pharmacol Biochem Behav Volume: 176 Pages: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.pbb.2018.11.003.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High-Speed and Scalable Whole-Brain Imaging in Rodents and Primates. (2017)
  • Author(s): Seiriki K, Kasai A, Hashimoto T, Schulze W, Niu M, Yamaguchi S, Nakazawa T, Inoue KI, Uezono S, Takada M, Naka Y, Igarashi H, Tanuma M, Waschek JA, Ago Y, Tanaka KF, Hayata-Takano A, Nagayasu K, Shintani N, Hashimoto R, Kunii Y, Hino M, Matsumoto J, Yabe H, Nagai T, Fujita K, Matsuda T, Takuma K, Baba A, Hashimoto H.
  • Journal Title: Neuron Volume: 94 Pages: 1085-1100
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2017.05.017.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Environmental enrichment attenuates behavioral abnormalities in valproic acid-exposed autism model mice. (2017)
  • Author(s): Yamaguchi H, Hara Y, Ago Y, Takano E, Hasebe S, Nakazawa T, Hashimoto H, Matsuda T, Takuma K.
  • Journal Title: Behav Brain Res Volume: 333 Pages: 67-73
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2017.06.035.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prenatal exposure to valproic acid increases miR-132 levels in the mouse embryonic brain. (2017)
  • Author(s): Hara Y, Ago Y, Takano E, Hasebe S, Nakazawa T, Hashimoto H, Matsuda T, Takuma K.
  • Journal Title: Mol Autism Volume: 8 Pages: 33
  • DOI: 10.1186/s13229-017-0149-5.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Risperidone and aripiprazole alleviate prenatal valproic acid-induced abnormalities in behaviors and dendritic spine density in mice. (2017)
  • Author(s): Hara Y, Ago Y, Taruta A, Hasebe S, Kawase H, Tanabe W, Tsukada S, Nakazawa T, Hashimoto H, Matsuda T, Takuma K.
  • Journal Title: Psychopharmacology (Berl) Volume: 234 Pages: 3217-3228
  • DOI: 10.1007/s00213-017-4703-9.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oxytocin attenuates deficits in social interaction but not recognition memory in a prenatal valproic acid-induced mouse model of autism. (2017)
  • Author(s): Hara Y, Ago Y, Higuchi M, Hasebe S, Nakazawa T, Hashimoto H, Matsuda T, Takuma K.
  • Journal Title: Horm Behav Volume: 96 Pages: 130-136
  • DOI: 10.1016/j.yhbeh.2017.09.013.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 妊娠マウスへのバルプロ酸投与は胎仔脳においてmiR-132を増加させる (2019)
  • Author(s): 中澤敬信、原雄大、吾郷由希夫、喜多恵利加、長谷部茂、橋本均、松田敏夫、田熊一敞
  • Organizer: 第92回 日本薬理学会年会
• [Presentation] iPS細胞関連技術を用いた統合失調症の分子病態解析および神経細胞分化の基盤技 術開発 (2018)
  • Author(s): 中澤敬信、橋本亮太、田熊一敞、橋本均
  • Organizer: 日本薬学会 第138回年会
  • Invited
• [Presentation] Involvement of miR-132 in PACAP-dependent morphological changes of dendritic spines. (2018)
  • Author(s): Hayata-Takano A, Kijima H, Kamo T, Shintani Y, Ago Y, Seiriki K, Nakazawa T, Shintani N, Hashimoto H
  • Organizer: CINP World Congress 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effects of intranasal oxytocin on autism-like behavioral abnormalities in valproic acid-induced mouse model of autism (2018)
  • Author(s): Hara Y, Ago Y, Higuchi M, Hasebe S, Nakazawa T, Hashimoto H, Matsuda M, Takuma K
  • Organizer: World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 KYOTO)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Protein kinase D2 (PRKD2) regulates embryonic neural development (2018)
  • Author(s): Baba M, Matsumura K, Nakazawa T, Nagayasu K, Kasai A, Takuma K, Hashimoto H
  • Organizer: World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 KYOTO)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The de novo Q1042R POGZ mutation in sporadic ASD disrupts the neuronal differentiation (2018)
  • Author(s): Matsumura K, Nakazawa T, Okada S, Nagayasu K, Miura H, Kasai A, Takuma K, Yamamori H, Yasuda Y, Hashimoto R, Hashimoto H
  • Organizer: World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 KYOTO)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 高速・高拡張性全脳イメージングシステムFAST：アンバイアスで仮説フリーに脳内のシンギュラリティを検出する手法へ (2018)
  • Author(s): 橋本均、笠井淳司、勢力薫、中澤敬信
  • Organizer: 第56回 日本生物物理学会年会
  • Invited
• [Presentation] Claustrum is involved in stress-induced anxiety-like behaviors (2018)
  • Author(s): Kasai A, Niu M, Seiriki K, Igarashi H, Tanuma M, Kuwaki T, Nagayasu K, Yamaguchi S, Nakazawa T, Yamanaka A, Hashimoto H
  • Organizer: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting (Molecular mechanisms of neuronal connectivity)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] High-speed and high-resolution whole-brain imaging system FAST (block-face-serial-microscopy tomography) (2018)
  • Author(s): Hashimoto H, Seiriki K, Kasai A, Nakazawa T
  • Organizer: Cold Spring Harbor Conference Asia
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Whole-brain analysis of the NMDA receptor antagonist-induced neuronal activation in mice using hifh-speed and high-resolution imaging system FAST (block-face serial microscopy tomography) (2018)
  • Author(s): Seiriki K, Kasai A, Nakazawa T, Hashimoto H
  • Organizer: Cold Spring Harbor Conference Asia
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] iPS細胞関連技術とヒト型疾患モデルマウスを用いた精神疾患の分子病態解析 (2018)
  • Author(s): 中澤敬信、橋本亮太、田熊一敞、橋本均
  • Organizer: 第28回日本臨床精神神経薬理学会 第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • Invited
• [Presentation] 前頭葉を標的とする自閉症スペクトラム障害の新たな治療戦略の可能性 (2018)
  • Author(s): 田熊一敞、原雄大、吾郷由希夫、橋本均、中澤敬信、松田敏夫
  • Organizer: 第28回日本臨床精神神経薬理学会 第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • Invited
• [Presentation] 自閉スペクトラム症に高頻度に認めるPOGZ遺伝子座の患者特異的de novo変異の表現型解析 (2017)
  • Author(s): 中澤敬信、田熊一敞、橋本亮太、橋本均
  • Organizer: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • Invited
• [Presentation] Whole-brain mapping analysis of the NMDAR antagonist-induced neuronal activation. (2017)
  • Author(s): Seiriki K, Kasai A, Hashimoto T, Kuwaki T, Niu M, Naka Y, Igarashi H, Nakazawa T, Yamaguchi S, Ago Y, Hashimoto H
  • Organizer: Neuroscience 2017, Annual Meeting of Society for Neuroscience, USA
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] High-speed serial-sectioning imaging for whole brain analysis with high scalability. (2017)
  • Author(s): Kasai A, Seiriki S, Hashimoto T, Niu M, Yamaguchi S, Naka Y, Igarashi H, Tanuma M, Nakazawa T, Inoue K-I, Takada M, Fujita K, Hashimoto H
  • Organizer: Neuroscience 2017, Annual Meeting of Society for Neuroscience, USA
  • Invited
• [Remarks] 大阪大学大学院歯学研究科薬理学教室
  • URL: https://web.dent.osaka-u.ac.jp/pharm/
• [Remarks] 大阪大学大学院薬学研究科神経薬理学分野
  • URL: http://molpharm.umin.jp/