2016 Fiscal Year Annual Research Report
Multi-hierarchical analysis of the role of TRPM4 subfamily members in cardiac atrial arrhythmogenicity
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15H04678
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
井上 隆司 福岡大学, 医学部, 教授 (30232573)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
沼田 朋大 福岡大学, 医学部, 講師 (20455223)
朱 欣 会津大学, コンピュータ理工学部, 上級准教授 (70448645)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 不整脈 / 生体ストレス / 心房リモデリング / 多階層シミュレーション / システム生理学 / TRPMチャネル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では心房リモデリング時の不整脈基質形成に関わる新しい機序を探索することを目的として、ストレス応答分子TRPMチャネルに着目した解析を行っている。平成28年度は、H27年度に確立した心房筋細/線維芽細胞（3T3）共培養法を用いて、マウス心房から急性単離した線維芽細胞と不死化心房筋細胞株HL-1の二次元拍動シートを作成し、詳しい電気生理学的解析を行った。その結果、（１）心線維芽細胞の占める比率の増加に伴い、活動電位の持続時間延長・立ち上がり速度や自発活性頻度が減少し、ついには興奮伝導が完全に途絶することを見出した。（２）薬理学的検討によって、これらの変化には、心線維芽細胞と心房筋細胞の電気的細胞間結合の変化や前者から放出される液性因子（候補分子TGF-beta）が関与していることを見出した。（３）線維芽細胞の比率が高い場合には、早期後脱分極(EAD)様及び後期後脱分極(DAD)の発生が見られ、これらの異常脱分極はTRPM4チャネルの比較的選択的阻害薬9-PAで抑制されることから、心線維芽細胞との共存によってHL-1心房筋細胞の電気的リモデリング（TRPM4チャネルの発現増加）が生じていることが示唆された。また、一部の測定では、静止電位に重畳された閾値下脱分極性膜電位振動（subthreshold membrane depolarizations）が観察され、これらの変化には心線維芽細胞のTRPM7チャネルの発現増加が関与している可能性が示唆された。（４）以上の結果を定量的に説明するため、線維芽細胞とHL-1心房筋細胞の電気的等価回路モデルを様々な割合やパターンで連結させた2次元興奮伝播数理モデルのプロトタイプを作製し、予備的な結果を得た。以上の結果は、日韓シンポジウム、西日本生理学会、日本生理学会大会で発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
急性単離心房線維芽細胞と心房筋細胞HL-1の二次元拍動シートを作成し、詳しい電気生理学的検討を行うことができた。また、これらの異種細胞の2次元興奮伝播数理モデルの作製に成功し、次のステップに進む準備が整った。
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| Strategy for Future Research Activity |
H28年度の成果を基盤に本研究を更に推進するため、以下の計画を進める。
（１） H28年度に引き続き心房線維芽細胞の電気生理学的パラメータを精密に測定し、TRPM4、TRPM7のキネティクスを含めた単一細胞の電気的等価回路モデルを精緻化する。また、心房筋細/線維芽細胞の共培養パターンを精密に制御する新しい方法を確立するため、アガロースをベースとし親細胞性及び疎細胞性材料を用いたmicro-fabrication/cell micro-patterning技術による異種細胞ネットワーク回路作製を試みる。（２）心房から急性単離した細胞クラスターを用い心房筋細/線維芽細胞共培養シートから得られたデータの妥当性を検討する。（３）以上の結果を忠実に再現する2次元興奮伝播数理モデルを開発する。（４）上記と同時に、心筋興奮・伝播に関与する重要なイオンチャネル・輸送分子の発現量・発現分布について、心房の各領域における詳細な情報を得る。
連携研究者：胡耀鵬（福岡大学・医・生理）：培養および単離心筋・線維芽細胞の電気生理学的解析。市川純・倉原琳（福岡大学・医・生理）：心房構成細胞の生化学的・形態学的解析
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Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Cardiac myofibroblast engulfment of dead cells facilitates recovery after myocardial infarction.2017
Author(s)
Michio Nakaya, Kenji Watari, Mitsuru Tajima, Takeo Nakaya, Shoichi Matsuda, Hiroki Ohara, Hiroaki Nishihara, Hiroshi Yamaguchi, Akiko Hashimoto, Mitsuho Nishida, Akiomi Nagasaka, Gentaro Iribe, Ryuji Inoue, Makoto Tsuda, Kazuhide Inoue, Akira Tanaka, Masahiko Kuroda, Shigekazu Nagata, Hitoshi Kurose.
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Journal Title
Journal of Clinical Investigation
Volume: 127(1)
Pages: 383-401
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Screening of TRPC Channel Activators Identifies Novel Neurotrophic Piperazine Compounds.2016
Author(s)
Seishiro Sawamura, Masahiko Hatano, Yoshinori Takada, Kyosuke Hino, Tetsuya Kawamura, Jun Tanikawa, Hiroshi Nakagawa, Hideharu Hase, Akito Nakao, Mitsuru Hirano, Rachapun Rotrattanadumrong, Shigeki Kiyonaka, Masayuki X. Mori, Motohiro Nishida, Yaopeng Hu, Ryuji Inoue, Ryu Nagata and Yasuo Mori.
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Journal Title
Molecular Pharmacology
Volume: 89
Pages: 348-363
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Optical control of neuronal firing via photo-induced electron transfer in donor-acceptor conjugates.2016
Author(s)
Yuta Takano, Tomohiro Numata, Kazuto Fujishima, Kazuaki Miyake, Kazuya Nakao, Wesley David Grove, Ryuji Inoue, Mineko Kengaku, Shigeyoshi Sakaki, Yasuo Mori, Tatsuya Murakami and Hiroshi Imahori.
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Journal Title
Chemical Science
Volume: 7
Pages: 3331-3337
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Electrophysiological and simulation analyses of atrial excitation/propagation in a co-cultured HL-1 cardiomyocytes-cardiac fibroblast monolayer.2017
Author(s)
Yaopeng Hu, Yanghua Shen, Keizo Hiraishi, Lin Kurahara, Jun Ichikawa, Tomohiro Numata, Wenfeng Shen, Xin Zhu, Ryuji Inoue.
Organizer
The 94th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
Place of Presentation
ACT CITY, Hamamatsu, Japan
Year and Date
2017-03-28 – 2017-03-30
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