The role of LRRK on autophagy and its therapeutic aplication to Parkinsonism

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04705
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 豊福 利彦 大阪大学, 医学系研究科, 特任教授(常勤) (60322179)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 神経科学 / シグナル伝達

Outline of Annual Research Achievements

パーキンソン病の原因遺伝子であるLRRK2とLRRK1がオートファジー処理機構の活性化において相反する作用を有することを発見している。作年度は培養細胞への遺伝子導入実験により、パーキンソン病の変異LRRK2を発現した細胞株を樹立し、LRRK1欠損、LRRK2欠損、さらに変異型LRRK2発現細胞について機能を検討した。　その結果以前報告したRab7の制御を介するオートファジー制御以外にミトコンドリア代謝への直接的な作用においてLRRK1とLRRK2の作用の違いを見出した。本年度はLRRK1の免疫システムにおける役割を検討した。LRRK1欠損マウスはＢ細胞の発生を抑制し、抗体産生が低下していることを明らかにした。LRRK1がＢ細胞内でCARMA1と結合してB細胞の発生を制御するNF-kBの活性化を起こすことを見出した。さらに変異型LRRK2では低分子量Ｇタンパク質Cdc42の機能が抑制されていることも見出した。Cdc42は神経進展に重要な分子である。Cdc42の活性を制御するGAP, GEFを同定し候補分子を見出した。これら分子の活性型、不活性型を作成し、変異型LRRK2発現細胞に移入し、ミトコンドリア代謝を測定するシステムを樹立した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の目標は大きく２つのテーマの解明である。一つはLRRK2の機能をLRRK1と比較することにより、パーキンソン病の病態を解明することであり、もう一点は、発見された制御因子を介してパーキンソン病の治療戦略を確立することである。初年度に、LRRK1とLRRK2の細胞レベルでの機能を詳細に検討できた結果、ミトコンドリア代謝の制御がパーキンソン病の病態において重要であることを見出した。次年度にはその制御因子の一つが免疫反応のうちＢ細胞の発生にかんすることも発見した。さらに神経進展に関してもいくつかの候補因子を見出している。このように設定した目標は次年度においても達成できたと評価できる。

Strategy for Future Research Activity

初年度の研究によりLRRK1とLRRK2が異なるメカニズムによりミトコンドリア代謝を調節し、変異LRRK2による代謝機構の異常がパーキンソン病の主な病態であることを見出している。さらにその制御因子のいくつかを同定してきた。制御因子の活性型ないし不活性型因子を作成し、細胞に導入することにより細胞レベルでの機能解析を行い、神経だけでなく免疫制御においてもLRRKが重要な役割を持つことを明らかにした。さらにミトコンドリア代謝の解析により制御因子の絞り込みを行い、パーキンソン病における機能改善のメカニズムを明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] LRRK1 is critical in the regulation of B-cell responses and CARMA1-dependent NF-κB activation (2016)
  • Author(s): Morimoto K, Baba Y, Shinohara H, Kang S, Nojima S, Kimura T, Ito D Yoshida Y, Maeda Y, Sarashina-Kida H, Nishide M, Hosokawa T, Kato Y, Hayama Y, Kinehara Y, Okuno T, Takamatsu H, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Kurosaki T, Toyofuku T, Kumanogoh A.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 6. Pages: 25738
  • DOI: 10.1038/srep25738
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant