2016 Fiscal Year Annual Research Report
Characterization of SPP involved in pathogenesis of HCV
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15H04736
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
松浦 善治 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (50157252)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | SPP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに、細胞のシグナルペプチドペプチダーゼ(SPP)を阻害すると、C型肝炎ウイルス(HCV)のコア蛋白質は成熟できず、ユビキチンリガーゼのTRC8によってユビキチン化されてプロテアソームで分解されることを明らかにしている。未成熟なコア蛋白質が細胞内に蓄積すると、強い小胞体ストレスが誘導されることから、SPP/TRC8による蛋白質分解の生物学的意義を検討する。本年度は、CRISPR/Cas9を用いて、野生型マウスとAlb-CreSPPfl/fl マウスを背景に受精卵を調整し、TRC8を標的とするgRNAとCas9組換え蛋白質を導入して偽妊娠マウスに移植し、TRC8+/-マウス、Alb-CreSPPfl/flTRC8+/-欠損マウスを得た。これらのマウスを交配させ、欠損マウスの作製を現在進めている。また、SPP阻害剤の検討を進め、これまで使用していたLY-411575よりも強力にSPPを阻害するYO-01027を見出した。YO-01027を投与したコア蛋白質を発現するトランスジェニックマウスは、コア蛋白質の発現が抑制され、LY-411575と同様に脂肪肝の発症を改善することが示された。また、YO-01027はHCV感染細胞の粒子産生を顕著に抑制した。来年度は、YO-01027とSPPとの相互作用部位の同定とSPP/TRC8欠損マウスの表現系を解析する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究は順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度はSPP/TRC8欠損マウスを作製し、交配を続けることでその表現系を検討する。欠損マウスの肝機能の変化、脂肪化や線維化の検討を行う。さらに、肝臓でコア蛋白質を発現させた際の肝機能への影響も検討する。また、SPPの構造予測を行い、これまでに同定したSPPの阻害活性を示す化合物とのドッキングシュミレーションを行う。得られた候補の相互作用部位に変異を導入したSPP変異体を作製し、化合物による阻害活性を検討する。また、SPP阻害剤による効果を、様々な遺伝子型のHCVで検討するとともに、SPP阻害剤に対する耐性ウイルスの出現の可能性を検討する。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] TRC8-dependent degradation of the immature core protein regulates propagation and pathogenesis of hepatitis C virus2016
Author(s)
Aizawa S, *Okamoto T, Sugiyama Y, Kouwaki T, Ito A, Suzuki T, Ono C, Fukuhara T, Yamamoto M, Okochi M, Hiraga, M, Imamura M, Chayama K, Suzuki R, Shoji I, Moriishi K, Moriya K, Koike K, Matsuura Y
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Journal Title
Nature Communications
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Arid5a regulates naïve CD4+ T-cell fate through selective stabilization of Stat3 mRNA2016
Author(s)
Masuda K, Ripley B, Nyati KK, Dubey PK, Zaman NN, Hanieh H, Higa M, Yamashita K, Standley DM, Mashima T, Katahira M, Okamoto T, Matsuura Y, Takeuchi O, Kishimoto T.
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Journal Title
the Journal of Experimental Medicine
Volume: 213
Pages: 605 619
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Inhibitory effect of CDK9 inhibitor FIT-039 on hepatitis B virus propagation2016
Author(s)
T. Tanaka, K. Okuyama-Dobashi, S. Murakami, W. Chen, T. Okamoto, K. Ueda, T. Hosoya, Y. Matsuura, A. Ryo, Y. Tanaka, M. Hagiwara and K. Moriishi
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Journal Title
Antiviral Research
Volume: 133
Pages: 156 164
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Evaluation of γ-secretase inhibitors for HCV therapy2016
Author(s)
Junki Hirano, Yukari Sugiyama, Tatsuya Suzuki, Shinji Kusakabe, Takasuke Fukuhara, Toru Okamoto, Yoshiharu Matsuura
Organizer
23rd International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
Place of Presentation
京都国際会議場
Year and Date
2016-10-11 – 2016-10-15
Int'l Joint Research
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[Presentation] Hepatitis C virus core protein interacts with Bnip3 and soppresses its dimerizatin and binding with LC32016
Author(s)
Takeya Tsusumi,Akari Kado,Kazuya Okushin,Kenichiro Enooku,Hidetaka Fiujinaga,Kyoji Moriya,Hiroshi Yotsuyanagi,Yumi Kanegae,Izumu Sauto,Yoshiharu Mtsuura,Kazuhiko Koike
Organizer
23rd International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
Place of Presentation
京都国際会議場
Year and Date
2016-10-11 – 2016-10-15
Int'l Joint Research
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[Presentation] Single peptide peptidase a target for anti-HCV drug2016
Author(s)
Toru Okamoto,Junki Hirano,Tatsuya Suzuki, ,Shinji Kusakabe,Takasuke Fukuhara Kohji Moriishi,Kazuhiko Koike and Yoshiharu Matsuura
Organizer
23rd International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
Place of Presentation
京都国際会議場
Year and Date
2016-10-11 – 2016-10-15
Int'l Joint Research
