2017 Fiscal Year Annual Research Report
Exon 45 skipping theraphy using iPS cells deleted exons 46-55 in the DMD gene
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15H04756
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
中村 昭則 信州大学, 医学部, 特任教授 (10303471)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柴 祐司 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (70613503)
宮崎 大吾 信州大学, 医学部附属病院, 講師(特定雇用) (80596370)
武田 伸一 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所, 所長 (90171644)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ジストロフィン / エクソン・スキップ治療 / アンチセンスオリゴヌクレオチド / iPS細胞 / 心筋細胞 / 網羅的遺伝子発現解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋ジストロフィーの中でも最も頻度が高く、最重症型であるDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）は、進行性に全身の筋力低下を示し、30歳代で心不全または呼吸不全により死に至る疾患である。原因遺伝子はDMD遺伝子であり、筋形質膜に局在するジストロフィンをコードしている。DMDに対する治療の1つに、遺伝子変異により生ずるアミノ酸の読み枠のずれを人工核酸アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて修正し、ジストロフィンの発現回復を図るエクソンスキップ治療がある。我々は、遺伝子の変異が多く集積するエクソン45-55の中で、その全領域を欠失する患者が無症候性であることを報告し、注目してきた。即ち、エクソン45-55内に変異を持つDMD患者に対して、エクソンスキップ治療によりエクソン45-55欠失型への変換により、多くの患者を無症候性に転換できる可能性がある。DMDのモデルマウスを用いた検討によりエクソン45-55スキップ治療が可能であることを示してきた。一方で従来のアンチセンスオリゴヌクレオチドでは、心筋細胞への導入効率は低いものであった。
そこで、平成29年度は、エクソン46-55を欠失したDMD患者の同意を得て、そのリンパ球からiPS細胞を樹立し、心筋細胞への安定的な誘導に加え、アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたエクソン45スキップ治療に成功することができた。また、患者心筋細胞におけるエクソンスキップの効率はアンチセンスオリゴヌクレオチドの容量に依存して高くなっており、モデルマウスに比べて導入効率が高いことが分かった。現在、導入に関する機序について、スカベンジャー受容体の関与並びに、治療前後の細胞を用いて網羅的遺伝子発現解析を行っている。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(6 results)
