2017 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism of GLP 1 / DDP4 in stress vascular disease and its therapeutic application
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15H04802
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Research Institution | Nagoya University |
Principal Investigator |
成 憲武 名古屋大学, 未来社会創造機構(医), 特任准教授 (30378228)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐々木 健 浜松医科大学, 大学院医学系研究科, 技術専門職員 (20397433)
菊地 良介 名古屋大学, 医学部附属病院, 臨床検査技師 (30721435)
坂東 泰子 (暮石泰子) 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (60452190)
竹下 享典 名古屋大学, 医学部附属病院, 准教授 (70444403)
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Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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Keywords | 心理的ストレス / 血管新生 / 血管病 / ジペプチジルペプチダーゼ‐4 |
Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、DPP4の役割に着目し、マウスの拘束ストレス負荷モデルにおいて、血中と組織内でDPP4が活性化され、GLP-1の分解亢進とアディポネクチン(APN)発現低下が起こることにより、虚血骨格筋ならびに血管組織において炎症の惹起とp-AMP活性化タンパク質キナーゼ-ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(p-AMPK-PPRA-γ)/PGC-1α経路の活性化が抑制され、①下肢血流回復と毛細血管形成の低下、②大動脈の老化と血管内皮管腔形成の低下、③骨髄由来内皮前駆細胞数の減少ならびに内皮前駆細胞自体の機能不全が起こることを明らかにした。これらの変化は、DPP4遺伝子欠損や薬理学的なDPP4活性の抑制により改善したが、APN遺伝子欠損ではその改善効果が消失した。これらの結果より、慢性心理的ストレスによる血管老化の惹起と虚血組織における血管新生形成抑制作用は、DPP4 活性亢進によるGLP-1分解亢進を介してのAPN発現低下、またそれによるp-AMPK-PPRA-γ/PGC-1αシグナル経路活性化の低下と深く関係する機序を提唱し、このことを論文にまとめた。 また、申請者は、ストレス負荷による若年マウスと高齢マウスの比較研究も実施した。その結果、APN受容体1(ANPR1)発現が加齢により一層低下し、虚血骨格筋組織において炎症細胞浸潤亢進とともに、p-AMPK-PPRA-γ/PGC-1α経路活性化もより顕著に抑制され、血管新生が低下することを明らかにし、論文にまとめた(Int J Cardiol 2018/revision)。 さらに、ストレス負荷によるアテローム性動脈硬化プラークの進行・不安定化が認められた。また、病変においてTLR2/4、PPRA-α、ならびにgp91phoxの蛋白発現が亢進し、これらの変化がDPP4阻害剤投与による改善することを論文にまとめた。
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Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(16 results)
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[Journal Article] The Soluble VEGF Receptor sFlt-1 Contributes to Impaired Neovascularization in Aged Mice.2017
Author(s)
Zhao G, *Cheng XW. Piao L, Lu L, Lei Y, Yang G, Inoue A, Ogasawara S, Wu H, Hao CN, Okumura K, Kuzuya M.
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Journal Title
Aging and Disease.
Volume: 8
Pages: 287-300
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Exercise Restores Muscle Stem Cell Mobilization and Regenerative Capacity and Muscle Metabolic Alterations via Adiponectin/AdipoR1 Activation in SAMP10 mice.2017
Author(s)
Inoue A, *Cheng XW, Huang Z, Hu L, Kikuchi R, Jiang H, Piao L, Sasaki T, Itakura K, Wu H, Zhao G, Lei Y, Yang G, Zhu E, Li X, Sato K, Koike T, Kuzuya M.
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Journal Title
Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle.
Volume: 8
Pages: 370-385
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cardioprotective effects of PKG activation by soluble GC activator, BAY 60-2770, in ischemia-reperfusion-injured rat hearts.2017
Author(s)
Lee KH, Kim W, Lee SR, Cho H, Woo JS, Kang JH, Jeong YM, Cheng XW, Kim WS.
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Journal Title
Plos One.
Volume: 12
Pages: e0180207
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Exenatide mitigated diet-induced vascular aging and atherosclerotic plaque growth in apoE-deficient mice under chronic stress.2017
Author(s)
Yang G, Lei Y, Inoue A, Piao L, Hu L, Jiang H, Sasaki T, Zhao G, Ogasawara S, Xu W, Yu C, Wu H, Okumura K, Kuzuya M, *Cheng XW.
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Journal Title
Atherosclerosis.
Volume: 13
Pages: 1-10
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Dipeptidyl Peptidase-4 Regulates Hematopoietic Stem Cell Activation in Response to Chronic Stress.2017
Author(s)
Zhu E, Hu L, Wu H, Piao L, Zhao G, Inoue A, Kim W, Yu C, Xu W, Bando YK, Li X, Lei Y, Hao CN, Takeshita K, Kim WS, Okumura K, Murohara T, Kuzuya M, *Cheng XW.
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Journal Title
Journal of the American Heart Association.
Volume: 6
Pages: e006394
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Increased dipeptidyl peptidase-4 accelerates diet-Related vascular aging and atherosclerosis in ApoE-deficient mice under chronic stress.2017
Author(s)
Lei Y, Yang G, Hu L, Piao L, Inoue A, Jiang H, Sasaki T, Zhao G, Yisireyili M, Yu C, Xu W, Takeshita K, Okumura K, Kuzuya M, *Cheng XW.
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Journal Title
International Journal of Cardiology.
Volume: 24
Pages: 413-420
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Chronic psychological stress accelerates vascular senescence and impairs ischemia-induced neovascularization: The role of dipeptidyl peptidase-4/glucagon-like peptide-1-adiponectin axis.2017
Author(s)
Piao L, Zhao G, Zhu E, Inoue A, Shibata R, Lei Y, Hu L, Yu C, Yang G, Wu H, Xu W, Okumura K, Ouchi N, Murohara T, Kuzuya M, *Cheng XW.
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Journal Title
Journal of the American Heart Association.
Volume: 6
Pages: e006421
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cathepsin K Activity Controls Cardiotoxin-Induced Skeletal Muscle Repair in Mice.2017
Author(s)
Ogasawara S, *Cheng XW, Inoue A, Hu L, Piao L, Yu C, Goto H, Xu W, Zhao G, Lei Y, Yang G, Kimura K, Umegaki H, Shi GP, Kuzuya M.
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Journal Title
Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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