2015 Fiscal Year Annual Research Report
心筋リモデリングにおけるmitoNEETによるミトコンドリア機能制御機構の解明
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15H04815
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
筒井 裕之 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70264017)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
絹川 真太郎 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60399871)
松島 将士 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80552869)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
3ヵ月齢の野生型マウスに比べ12か月齢の野生型マウスでは心筋におけるmitoNEET発現量が低下し、心筋ミトコンドリア鉄量が増加していた。3か月齢の心筋特異的mitoNEETノックアウトマウス（mitoNEET-KO）におけるミトコンドリア鉄量は野生型に比べ有意に低下しており、mitoNEETがミトコンドリア鉄を負に制御している可能性が示唆された。一方、心筋におけるミトコンドリア鉄制御関連蛋白の発現に関しては、mitochondrial ferritinはmitoNEET-KO群で上昇していたが、MFRN2、FXN、ABCB7、ABCB8は両群間で差がなかった。mitoNEET-KO群ではミトコンドリア鉄の上昇に伴って、ミトコンドリア由来の過酸化水素は上昇していた。mitoNEETによるミトコンドリア鉄代謝機構を明らかにするために、In vitro binding assayおよびMass spectrometryによりmitoNEET結合蛋白の探索をおこなったところ、transferrin receptor（TfR）およびadenine nucleotide translocator（ANT）が結合蛋白として同定された。免疫沈降法においてもmitoNEETとTfRおよびANTの結合はin vivoで確認された。ミトコンドリア鉄量はmPTP阻害薬により減少した。12か月齢のmitoNEET-KOマウスでは野生型マウスに比べミトコンドリア由来の過酸化水素は上昇しており、ミトコンドリアreserve capacityは有意に減少し、心拡大、心収縮能の低下を認めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
培養心筋細胞系におけるミトコンドリア鉄測定には大量の心筋細胞数が必要となるため、in vitroでの鉄評価システムの確立に時間を要しているため
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| Strategy for Future Research Activity |
mitoNEETによるミトコンドリア鉄制御は腎臓においても観察されていることから、組織や細胞種によらない普遍的な鉄制御機構と考えられる。したがって、培養心筋細胞によるin vitroでの評価を進めるとともに、非心筋培養細胞でも解析を行う。また、mitoNEET-KOマウスを用いて心不全におけるmitoNEETのミトコンドリア鉄制御の役割を明らかにする。
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[Journal Article] Angiotensin II can directly induce mitochondrial dysfunction oxdative fiber number and induce atrophy in mouse hindlimb skeletal muscle2015
Author(s)
Kadoguchi T, Kinugawa S, Takada S, Fukushima A, Furihata T, Homma T, Masaki Y, Mizushima W, Nishikawa M, Takahashi M, Yokota T, Matsushima S, Okia K, Tsutsui H
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Journal Title
Exp Physiol
Volume: 100(3)
Pages: 312-322
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[Journal Article] Serum brain-derived neurotrophic factor level predicts adverse clinical outcomes in patients with heart failure.2015
Author(s)
Fukushima A, Kinugawa S, Homma T, Masaki Y, Furihata T, Yokota T, Matsushima S, Takada S, Kadoguchi T, Oba K, Okita K, Tsutsui H
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Journal Title
J Card Fail
Volume: 21(4)
Pages: 300-306
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[Journal Article] Sesamin prevents decline in exercise capacity and impairment of skeletal muscle mitochondrial function in mice with high-fat diet-induced diabetes.2015
Author(s)
Takada S, Kinugawa S, Matsushima S, Takemoto D, Furihata T, Mizushima W, Fukushima A, Yokota T, Ono Y, Shibata H, Okita K, Tsutsui H
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Journal Title
Exp Physiol
Volume: 100(11)
Pages: 1319-30
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