2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of novel pathophysiology underlysing lethal arrhythmia due to mutations in cardiac ion transporters
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15H04823
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
蒔田 直昌 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (00312356)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉浦 孝一郎 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931)
牧山 武 京都大学, 医学研究科, 助教 (30528302)
渡邊 泰秀 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50305380)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | Na-Ca交換体 / トランスポータ / 遺伝子変異 / J波 / QT短縮症候群 / パッチクランプ / ゲノム編集 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心電図の早期再分極パターン(J波)は長らく良性所見と考えられてきたが、心室細動や突然死との関連が判明するとともに、早期再分極症候群(ERS)という致死性不整脈の独立した疾患概念が生まれた。申請者はERSの原因を解明するために、心室細動の既往のあるERS患者50人に対して心臓関連457遺伝子パネルのシークエンス解析を行い、7家系で心筋Na/Ca交換体(NCX1)の遺伝子SLC8A1に変異を同定した。COS-7細胞に変異NCX1を発現させパッチクランプ法でNCX1電流を測定すると、変異NCX1は無機能または野生型よりも有意に電流量が低下していた。変異NCX1は45Ca取り込み能が低下し、膜のビオチン化と免疫染色実験から、3つの変異では膜トラフィッキング異常も同定された。さらに、ヒト心室筋のコンピュータシミュレーション（姫野モデル）を使って活動電位を計測したところ、NCX1電流の50%低下によって活動電位持続時間が有意に短縮することが判明した。以上の結果から、QT短縮とJ波を特徴とする心室細動の原因として、これまで知られていなかった心筋トランスポータ遺伝子の異常が明らかになった。
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| Research Progress Status |
平成29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] HCN4 Gene Polymorphisms Are Associated With Occurrence of Tachycardia-Induced Cardiomyopathy in Patients With Atrial Fibrillation2018
Author(s)
Nakano Y., Ochi H., Sairaku A., Onohara Y., Tokuyama T., Motoda C., Matsumura H., Tomomori S., Amioka M., Hironobe N., Ohkubo Y., Okamura S., Makita N., Yoshida Y., Chayama K., Kihara Y.
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Journal Title
Circ Genom Precis Med
Volume: 11
Pages: e001980.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lack of genotype-phenotype correlation in Brugada Syndrome and Sudden Arrhythmic Death Syndrome families with reported pathogenic SCN1B variants2018
Author(s)
Gray B., Hasdemir C., Ingles J., Aiba T., Makita N., Probst V., Wilde A. A. M., Newbury-Ecob R., Sheppard M. N., Semsarian C., Sy R. W., Behr E. R.
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Journal Title
Heart Rhythm
Volume: 15
Pages: 1051-1057.
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] 不整脈症候群で心臓が構造的に正常な患者における心筋症の原因遺伝子変異の特定2018
Author(s)
八木原伸江, 渡部裕, 蒔田直昌, 堀江稔, 清水渉, 大野聖子, 長谷川奏恵, 相庭武司, 田中敏博, 角田達彦, 重水大智, 徹 南野
Organizer
第82回日本循環器学会学術集会
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[Presentation] CALM2関連性QT延長症候群iPSCモデルにおいて、l-cis-diltiazemは遅延したL型calciumチャネルの不活性化をさらに強める2018
Author(s)
横井文香, 牧山武, 山本雄大, 張田健志, Yimin Wuriyanghai, 早野護, 西内英, 糀谷泰彦, 廣瀬紗也子, 高景山, 大野聖子, 豊田太, 吉田善紀, 蒔田直昌, 堀江稔, 木村剛
Organizer
第82回日本循環器学会学術集会
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[Presentation] Torsadogenic Action Of Late Na+ Current In Experimental Electrical Storm2018
Author(s)
Yamazaki M., Tsuji Y. , Niwa R., Tomii N., Arafune T., Honjo H., Dobrev D., Nattel S., Kodama I., Sakuma I., Makita N.
Organizer
The 39th Heart Rhythm Society Scientific Sessions
Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] Single Cell Electrophysiological Analysis of Human iPS Cell-Derived Cardiomyocytes Generated from Long-QT Syndrome Patients Carrying a CALM2 Mutation Using a Membrane Voltage Imaging System2018
Author(s)
Yamamoto Y., Makiyama T, Wuriyanghai Y., Kohjitani H., Hirose S., Gao J, Kashiwa A., Kimura T., Ishikawa T., Motomura H., Makita N, Ohno S., Chonabayashi K., Yoshida Y., Suda K., Horie M
Organizer
The 11th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] The inactivation of L-type Ca2+ Channel was impaired in Human iPS Cell Model of Long-QT Syndrome with CALM2-D134H Mutation.2018
Author(s)
Yamamoto Y., Makiyama T., Harita T., Hayano M., Nishiuchi S., Wuriyanghai Y., Kohjitani H., Hirose S., Yokoi F., Ishikawa T., Ohno S., Chonabayashi K., Suda K., Yoshida Y., Horie M., Makita N., Kimura T.
Organizer
第82回日本循環器学会学術集会
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[Presentation] Mechanisms of Electrical Storm Associated With QT Prolongation: Successful Mapping of Torsades de Pointes in Rabbits2018
Author(s)
Tsuji Y., Yamazaki M., Niwa R., Tomii N., Arafune T., Honjo H., Dobrev D., Nattel S., Kodama I., Sakuma I., Makita N
Organizer
American Heart Association Annual Scientific Sessions 2018
Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] HCN4 Polymorphisms and Tachycardia Induced Cardiomyopathy2018
Author(s)
Nakano Y., Ochi H., Onohara Y., Sairaku A., Tokuyama T., Motoda C., Matsumura H., Tomomori S., Amioka M., Hironobe N., Ohkubo Y., Okamura S., Makita N., Yoshida Y., Chayama K., Kihara Y.
Organizer
The 65th Annual Meeting of the Japan Heart Rhythm Society
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[Presentation] Clinical Manifestations and Long-term Mortality in Lamin A/C Mutation Carriers from the Japanese Multicenter Registry2018
Author(s)
Nakajima K., Aiba T., Makiyama T., Nishiuchi S., Ohno S., Doi T., Shizuta S., Onoue K., Yagihara N., Ishikawa T., Watanabe I., Oginosawa Y., Nogami A., Aonuma K., Saitoh Y., Kimura T., Makita N., Shimizu W., Horie M., Kusano K.
Organizer
The 65th Annual Meeting of the Japan Heart Rhythm Society
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[Presentation] Mutation Hot-spot-based Risk Stratification In Long QT Syndrome Type 1: Data From A Nationwide Japanese LQT Registry2018
Author(s)
Kashiwa A., Aiba T., Makimoto H., Yamagata K. , Keiko S. , Yagihara N., Watanabe H. , Ohno S., Hayashi K. , Sumitomo N., Yoshinaga M. , Morita H., Miyamoto Y. , Makita N. , Horie M., Yasuda S., Kusano K., Shimizu W. , The_Japanese_LQTS_registry_investigators.
Organizer
The 39th Heart Rhythm Society Scientific Sessions
Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] Rare Coding Variants in Genes Other Than SCN5A Are Minimal Genetic Burden on the Prognosis of Brugada Syndrome2018
Author(s)
Ishikawa T., Mishima H., Ohno S., T. Aiba, Nakano Y., Aizawa Y., Nakajima T., Hayashi K., Murakoshi N., Yagihara N., Kimoto H., Makiyama T., Watanabe H., Morita H., Yoshiura K., Nogami A., Shimizu W., Horie M., Tanaka T., Makita N.
Organizer
The 65th Annual Meeting of the Japan Heart Rhythm Society
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