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2015 Fiscal Year Annual Research Report

遺伝性パーキンソン病における脂質組成の分析及び組成変化が及ぼす病態への関与

Research Project

Project/Area Number 15H04842
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

服部 信孝  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80218510)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywordsパーキンソン病 / 脂質代謝 / オートファジー / GBA / PLA2G6
Outline of Annual Research Achievements

家族性パーキンソン病(FPD)の病態解析からミトコンドリア機能異常、lysosome異常、NBIAで認められる鉄のホメオスターシスの破綻がパーキンソン病(PD)のレビー小体形成とドパミン神経細胞死に密接に関わっていることが示唆されている。本研究課題は In vitroとIn vivoのモデルを用いて、そのメカニズムを明らかにする。モデルに関しては、ノックアウトマウスやTg-マウス、ショウジョウバエモデル、そして患者由来iPSを使って病態を明らかにする。更にゴーシェ病(GBA)やPLA2G6でPDを発症した患者の剖検脳を使い脂質組成の分析を行っている。
また平成27年度に優性遺伝性FPDの新規遺伝子CHCHD2を同定し、ミトコンドリアに局在していることを解明した。ミトコンドリアに関与する遺伝子CHCHD2の機能解析も併せて行いつつ、lysosome、鉄代謝の経路に関わる遺伝子産物の機能解析から封入体形成メカニズムや選択的ドパミン細胞死のメカニズムの解析を継続して推進している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

遺伝子改変マウス及びショウジョウバエを使った解析については、既に一部のノックアウトマウスの作成、ノックアウトショウジョウバエは作成済みであり、解析を始めている。特にノックアウトショウジョウバエでは、イノシトールリン脂質代謝に異常が認められており、インスリン-IGFシグナルが活性化することが分かっており、同様に膜の脂質組成の変化が予想される。
また新規原因遺伝子CHCHD2の遺伝子改変マウスはその詳細な解析を行っている状況である。

Strategy for Future Research Activity

遺伝子改変マウス及びショウジョウバエを使った解析:ショウジョウバエモデルを使い、脂質組成の解析を行い、食餌に責任脂質組成の脂肪酸を加えることで表現型の改善が見られるかを検討する。同様に遺伝子改変マウスでも、脂質組成の変化の有無を検討する。
In vitro系:ミトコンドリアに関与する遺伝子CHCHD2の機能解析も併せて行いつつ、封入体の構成成分であるSNCAとparkinの相互作用について患者由来iPSを用いて検討する。

  • Research Products

    (19 results)

All 2016 2015

All Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 2 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Functional Neurons Generated from T Cell-Derived Induced Pluripotent Stem Cells for Neurological Disease Modeling.2016

    • Author(s)
      Matsumoto T, Fujimori K, Andoh-Noda T, Ando T, Kuzumaki N, Toyoshima M, Tada H, Imaizumi K, Ishikawa M, Yamaguchi R, Isoda M, Zhou Z, Sato S, Kobayashi T, Ohtaka M, Nishimura K, Kurosawa H, Yoshikawa T, Takahashi T, Nakanishi M, Ohyama M, Hattori N, Akamatsu W, Okano H.
    • Journal Title

      Stem Cell Reports.

      Volume: 6 Pages: 422-35.

    • DOI

      10.1016/j.stemcr.2016.01.010.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Movement disorders: advances in 2015.2016

    • Author(s)
      Hattori N.
    • Journal Title

      Lancet Neurol.

      Volume: 15 Pages: 8-9.

    • DOI

      10.1016/S1474-4422(15)00362-2.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson's disease: a genome-wide linkage and sequencing study.2015

    • Author(s)
      Funayama M, Ohe K, Amo T, Furuya N, Yamaguchi J, Saiki S, Li Y, Ogaki K, Ando M, Yoshino H, Tomiyama H, Nishioka K, Hasegawa K, Saiki H, Satake W, Mogushi K, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Toda T, Mizuno Y, Uchiyama Y, Ohno K, Hattori N.
    • Journal Title

      Lancet Neurol.

      Volume: 14 Pages: 274-82

    • DOI

      10.1016/S1474-4422(14)70266-2

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Variants associated with Gaucher disease in multiple system atrophy.2015

    • Author(s)
      Mitsui J, Matsukawa T, Sasaki H, Dueml;rr A, Brice A, Takashima H, Kikuchi A, Aoki M, Ahsan B, Iwata A, Goto J, Momose Y, Kakita A, Yamada M, Nishizawa M, Sobue G, Mizusawa H, Kanai K, Hattori T, Kuwabara S, Arai K, Koyano S, Kuroiwa Y, Hasegawa K, Yuasa T, Yasui K, Nakashima K, Kaji R, Hattori N, Tsuji S, et al.
    • Journal Title

      Ann Clin Transl Neurol.

      Volume: 2 Pages: 417-26.

    • DOI

      10.1002/acn3.185.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] High frequency of beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) among patients with intellectual disability and young-onset parkinsonism.2015

    • Author(s)
      Nishioka K, Oyama G, Yoshino H, Li Y, Matsushima T, Takeuchi C, Mochizuki Y, Mori-Yoshimura M, Murata M, Yamasita C, Nakamura N, Konishi Y, Ohi K, Ichikawa K, Terada T, Obi T, Funayama M, Saiki S, Hattori N.
    • Journal Title

      Neurobiol Aging.

      Volume: 36 Pages: 2004.e9-e15.

    • DOI

      10.1016/j.neurobiolaging.2015.01.020.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Parkinson's Disease-Associated Protein Kinase LRRK2 Modulates Notch Signaling through the Endosomal Pathway.2015

    • Author(s)
      Imai Y, Kobayashi Y, Inoshita T, Meng H, Arano T, Uemura K, Asano T, Yoshimi K, Zhang CL, Matsumoto G, Ohtsuka T, Kageyama R, Kiyonari H, Shioi G, Nukina N, Hattori N, Takahashi R.
    • Journal Title

      PLoS Genet.

      Volume: 11 Pages: e1005503

    • DOI

      10.1371/journal.pgen.1005503. eCollection 2015 Sep.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Generation and characterization of novel conformation-specific monoclonal antibodies for α-synuclein pathology.2015

    • Author(s)
      Vaikath NN, Majbour NK, Paleologou KE, Ardah MT, van Dam E, van de Berg WD, Forrest SL, Parkkinen L, Gai WP, Hattori N, Takanashi M, Lee SJ, Mann DM, Imai Y, Halliday GM, Li JY, El-Agnaf OM.
    • Journal Title

      Neurobiol Dis.

      Volume: 79 Pages: :81-99

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2015.04.009.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Mitochondrial targeting sequence variants of the CHCHD2 gene are a risk for Lewy body disorders.2015

    • Author(s)
      Ogaki K, Koga S, Heckman MG, Fiesel FC, Ando M, Labbe C, Lorenzo-Betancor O, Moussaud-Lamodiere EL, Soto-Ortolaza AI, Walton RL, Strongosky AJ, Uitti RJ, McCarthy A, Lynch T, Siuda J, Nishioka K, Funayama M, Hattori N, Wszolek ZK, Dickson DW, Ross OA. et al.
    • Journal Title

      Neurology.

      Volume: 85 Pages: 2016-25

    • DOI

      10.1212/WNL.0000000000002170.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] ショウジョウバエ分子遺伝学を利用した遺伝性パーキンソン病へのアプローチ ワークショップ 神経変性疾患の原因を遺伝子レベルからアプローチする2015

    • Author(s)
      今居 譲
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会(BMB2015)
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] PINK1-Parkinシグナルによるミトコンドリアの品質管理機構、ワークショップ フォスタグ技術による神経科学へのアプローチ - タンパク質リン酸化研究の新潮流 -2015

    • Author(s)
      柴 佳保里、今居 譲、服部信孝
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会(BMB2015)
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] CHCHD2は家族性パーキンソン病の新規原因遺伝子である2015

    • Author(s)
      舩山 学、服部 信孝
    • Organizer
      第9回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
    • Place of Presentation
      品川プリンスホテル、東京
    • Year and Date
      2015-10-15 – 2015-10-17
  • [Presentation] ミトコンドリア呼吸鎖遺伝子改変マウスにおけるMPTP感受性の検討(ポスター)2015

    • Author(s)
      舩山 学、服部 信孝
    • Organizer
      第9回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
    • Place of Presentation
      品川プリンスホテル、東京
    • Year and Date
      2015-10-15 – 2015-10-17
  • [Presentation] オートファジー欠損マウスにおける封入体形成機構の解明2015

    • Author(s)
      佐藤栄人、服部信孝.
    • Organizer
      文科省科研費補助金「新学術領域研究」 脳内環境:恒常性維持機構とその破綻、平成27年度夏のワークショップ
    • Place of Presentation
      軽井沢プリンスホテルウエスト、軽井沢
    • Year and Date
      2015-09-25 – 2015-09-26
  • [Presentation] Parkinson's disease-associated proteins Vps35 and LRRK2 regulate synaptic vesicle dynamics, Oral Session2015

    • Author(s)
      Inoshita T, Hosaka Y, Imai Y, Hattori N.
    • Organizer
      第38回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      神戸コンベンションセンター
    • Year and Date
      2015-07-28 – 2015-07-31
  • [Presentation] Mutations of a mitochondrial protein CHCHD2 in Drosophila lead to Parkinson’s disease-like phenotypes.2015

    • Author(s)
      Meng H, Yamashita C, Shiba-Fukushima K, Hattori N, Imai Y.
    • Organizer
      Cell Symposia, Multifaceted Mitochondria,
    • Place of Presentation
      Chicago, USA
    • Year and Date
      2015-07-19 – 2015-07-21
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Regulation of mitochondrial division and mitophagy by syntaxin 17.2015

    • Author(s)
      Arasaki K, Sugo M, Hirota N, Dohmae N, Ortiz-Sandoval C, Simmen T, Imai Y, Hattori N, Tagaya M
    • Organizer
      Cell Symposia, Multifaceted Mitochondria
    • Place of Presentation
      Chicago, USA
    • Year and Date
      2015-07-19 – 2015-07-21
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Circadian rhythm analysis in a Drosophila model of Parkinson's syndrome、ポスター(英語)2015

    • Author(s)
      穂坂 有加、今居 譲、服部 信孝
    • Organizer
      第56回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      朱鷺メッセ、新潟市
    • Year and Date
      2015-05-20 – 2015-05-23
  • [Presentation] Parkinson's disease-associated mutations of PLA2G6 alters the membrane dynamics、英語 ポスター2015

    • Author(s)
      森 聡生、王子 悠、奥住 文美、波田野 琢、今居 譲、久保 紳一郎、服部 信孝.
    • Organizer
      第56回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      朱鷺メッセ、新潟市
    • Year and Date
      2015-05-20 – 2015-05-20
  • [Book] 7.大脳変性疾患、II 錐体外路系疾患、1~9、臨床神経内科学 (監修;平山惠造、編集;廣瀬源二郎、田代邦雄、葛原茂樹)2016

    • Author(s)
      服部信孝
    • Total Pages
      406-441(968)
    • Publisher
      南山堂、東京

URL: 

Published: 2017-01-06  

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