遺伝性パーキンソン病における脂質組成の分析及び組成変化が及ぼす病態への関与

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04842
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 服部 信孝 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80218510)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: パーキンソン病 / ミトコンドリア / リソソーム / ATP13A2 / CHCHD2

Outline of Annual Research Achievements

遺伝性パーキンソン病の新規ならびに既知の原因遺伝子についてモデル動物を作製し、その共通した病態を明らかにしてきた。Kufor-Rakeb syndrome(KRS)は若年発症パーキンソニスムに認知症、錐体外路症状、ミオクローヌスを合併する常染色体劣性の原因不明の疾患群として知られていたが、ATP13A2 (PARK9)が原因遺伝子として同定された。ATP13A2の機能を明らかにすめるために脳特異的なコンディショナルノックアウトマウスの解析を行った。高齢マウスではドーパミン細胞の欠損とfinger print likeな膜様構造物の蓄積が観察された。さらにカテプシンDの活性を測定したところ活性の低下を認めた。ATP13A2はリソソーム膜に局在するATPaseであることからリソソームの機能維持に重要な働きをしているものと推測された。さらに脳内にはsynucleinが蓄積しており、カテプシンDの活性低下を含めたリソソームの機能不全がsynucl病態に関与していることを明らかにした。一方、遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子としてCHCHD2遺伝子変異(T61I, R145Q)を本邦の常染色体優性遺伝形式を呈する4家系から同定した。その局在を詳細に検討するために免疫電顕での観察を行ったところミトコンドリア膜間腔への局在が示唆された。CHCHD2モデル動物としてショウジョウバエでの解析を行ったところ神経細胞死が観察された。またクリステ構造が不正なミトコンドリアが蓄積し内膜構造の維持に重要な働きをしていることを明らかにした。その結果としてミトコンドリア呼吸鎖の異常をきたし神経細胞死の原因となることを証明した。本研究によりミトコンドリアに関連した因子が見出されたことは遺伝性パーキンソン病の病態にミトコンドリア障害の関与を強く示唆するものである。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ミトコンドリアとリソソームに関連した病態については大きく発展したが、脂質との関連についてはモデル動物の検討に時間がかかっている。

Strategy for Future Research Activity

脂質関連の動物モデルについては新たな動物モデルと解析方法を導入し、脂質を含めたパーキンソン病の病態を明らかにしていく。

Research Products

• [Journal Article] Genotype-phenotype correlations of cysteine replacement in CADASIL (2017)
  • Author(s): Matsushima, Takashi; Conedera, Silvio; Tanaka, Ryota; Li, Yuanzhe; Yoshino, Hiroyo; Funayama, Manabu; Ikeda, Aya; Hosaka, Yuka; Okuzumi, Ayame; Shimada, Yoshiaki; Yamashiro, Kazuo; Motoi, Yumiko; Nishioka, Kenya; Hattori, Nobutaka
  • Journal Title: NEUROBIOLOGY OF AGING Volume: 50 Pages: 169.e7
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2016.10.026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel mutation of CHCHD2 p.R8H in a sporadic case of Parkinson's disease (2017)
  • Author(s): Ikeda, Aya; Matsushima, Takashi; Daida, Kensuke; Nakajima, Sho; Conedera, Silvio; Li, Yuanzhe; Yoshino, Hiroyo; Oyama, Genko; Funayama, Manabu; Nishioka, Kenya; Hattori, Nobutaka
  • Journal Title: PARKINSONISM & RELATED DISORDERS Volume: 34 Pages: 66-68
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2016.10.018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lysosomal Storage of Subunit c of Mitochondrial ATP Synthase in Brain-Specific Atp13a2-Deficient Mice (2016)
  • Author(s): Sato S, Koike M, Funayama M, Ezaki J, Fukuda T, Ueno T, Uchiyama Y, Hattori N.
  • Journal Title: AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY Volume: 186 Pages: 3074-3082
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.08.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional Neurons Generated from T Cell-Derived Induced Pluripotent Stem Cells for Neurological Disease Modeling (2016)
  • Author(s): Matsumoto T, Fujimori K, Andoh-Noda T, Ando T, Kuzumaki N, Toyoshima M, Tada H, Imaizumi K, Ishikawa M, Yamaguchi R, Isoda M, Zhou Z, Sato S, Kobayashi T, Ohtaka M, Nishimura K, Kurosawa H, Yoshikawa T, Takahashi T, Nakanishi M, Ohyama M, Hattori N, Akamatsu W, Okano H.
  • Journal Title: STEM CELL REPORTS Volume: 6 Pages: 422-435
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.01.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome-wide analyses in neuronal cells reveal that upstream transcription factors regulate lysosomal gene expression (2016)
  • Author(s): Yamanaka, Tomoyuki; Tosaki, Asako; Kurosawa, Masaru; Shimogori, Tomomi; Hattori, Nobutaka; Nukina, Nobuyuki
  • Journal Title: FEBS JOURNAL Volume: 283 Pages: 1077-1087
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.171
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 遺伝性パーキンソン病PARK9(ATP13A2)の分子病態とリソソームの障害、シンポジウム1AS19-4 (2016)
  • Author(s): 佐藤栄人、小池正人、舩山 学、野田幸子、江崎淳二、福田隆浩、上野 隆、内山安男、服部信孝
  • Organizer: パシフィコ横浜、横浜
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] The Loss of Parkinson's Disease-Associated Protein CHCHD2 Affects Mitochondrial Cristae Structure and Destabilizes Cytochrome c, Symposium 2PS9-4 (2016)
  • Author(s): Meng H, Yamashita C, Shiba K, Inoshita T, Funayama M, Sato S, Imai Y, Hattori N.
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] パーキンソン病病態へのリン酸化ユビキチンシグナル関与の証拠、ポスター、5-i 高次生命現象・疾患 - 遺伝性疾患 (2016)
  • Author(s): 柴 佳保里、 石川景一、高梨 雅史、赤松 和土、今居 譲, 服部信孝
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] 小胞輸送と神経分泌を制御するパーキンソン病関連遺伝子のスクリーニング、ポスター、5-a 高次生命現象・疾患 - 脳・神経系 (2016)
  • Author(s): 崔 長旭、井下 強、服部 信孝、今居 譲
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] パーキンソン病原因遺伝子によるシナプス小胞動態制御、ポスター、5-a 高次生命現象・疾患 - 脳・神経系 (2016)
  • Author(s): 井下 強、荒野 拓、穂坂有加、孟 紅蕊、梅崎 勇次郎、小杉紗紀子、森本高子、小池正人、Hui-Yun Chang、今居 譲、服部信孝
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] Treatment of Parkinson’s Disease, Plenary Session 1 (2016)
  • Author(s): Hattori N.
  • Organizer: 1st International Conference of Korean Movement Disorder Society KMDS
  • Place of Presentation: Lotte Hotel Jeju, Jeju-do, South Korea
  • Year and Date: 2016-10-29 – 2016-10-30
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Clinical; Gene products of monogenic forms for Parkinson's disease and their links to mitochondrial and protein degradation pathways (2016)
  • Author(s): Hattori N.
  • Organizer: GEoPD(Genetic Epidemiology of Parkinson Disease), Luxembourg 2016, 11th Annual Meeting
  • Place of Presentation: Univ. Luxembourg, Luxembourg
  • Year and Date: 2016-10-05 – 2016-10-08
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Based on the pathogenesis of Parkinson's disease (PD), the current therapeutic strategies for PD (2016)
  • Author(s): Hattori N.
  • Organizer: 5th memorial IBIC
  • Place of Presentation: National Center of Neurology and Psychiatry, Kodaira, Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2016-07-29 – 2016-07-29
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] .The function of CHCHD2, the novel gene responsible for a familial form of Parkinson's disease, Symposium S1-D-3, Pathogenetic mechanisms underlying Parkinson's disease -On the roles of alpha-synuclein, mitochondria and lysosomes (2016)
  • Author(s): Hattori N, Funayama M, Imai Y, Sato S
  • Organizer: The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: Pacifico Yokohama, Yokohama
  • Year and Date: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [Presentation] CHCHD2 is Novel Causative Gene for Autosomal Dominant Parkinson's Disease, Symposium S1-B-3, Emerging genes for neurodegenerative diseases: a perspective on pathomechanisms (2016)
  • Author(s): Funayama M, Hattori N.
  • Organizer: The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: Pacifico Yokohama, Yokohama
  • Year and Date: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [Presentation] CHCHD2, a Parkinson's-Disease Associated Protein, Regulates the Mitochondrial cristae integrity and function in Drosophila, Oral O2-G-3-3, Movement Disorders (2016)
  • Author(s): Meng H, Yamashita C, Shiba K, Inoshita T, Imai Y, Hattori N.
  • Organizer: The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: Yokohama, Yokohama
  • Year and Date: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [Presentation] Mutations of mitochondrial protein CHCHD2 lead to parkinson’s disease-like phenotypes inDrosophil. ポスター発表 (2016)
  • Author(s): Meng H, Yamashita C, Shiba-Fukushima K, Inoshita T, Funayama M, Sato S, Imai Y, Hattori N
  • Organizer: 第57回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションホール他、神戸
  • Year and Date: 2016-05-18 – 2016-05-21
• [Presentation] Synaptic vesicle dynamics are regulated by Parkinson’s disease-associated proteins Vps35 and LRRK2 (2016)
  • Author(s): Inoshita T, Hosaka Y, Imai Y, Hattori N
  • Organizer: 第57回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションホール他、神戸
  • Year and Date: 2016-05-18 – 2016-05-21
• [Presentation] Parkinson's disease-associated mutations of PLA2G6 alters the membrane dynamics. (2016)
  • Author(s): Mori A, Imai Y, Hattori N
  • Organizer: 第57回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションホール他、神戸
  • Year and Date: 2016-05-18 – 2016-05-21
• [Presentation] パーキンソン病新規原因遺伝子CHCHD2の機能解析 (2016)
  • Author(s): 山下 力、孟紅蕊、井下強、福嶋佳保里、荒野拓、佐藤栄人、今居譲、服部信孝.
  • Organizer: 第57回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションホール他、神戸
  • Year and Date: 2016-05-18 – 2016-05-21
• [Presentation] Genetics forms of Movement Disorders- hits from them provide us concepts of pathogenesis of nigral degeneration (2016)
  • Author(s): Hattori N.
  • Organizer: MDS-AOS, Ambassador Program, Shanghai 2016( Fourth International Conference of PD and Movement Disorders Shanghai and the 2016 Ruijin International Congress in Shanghai
  • Place of Presentation: Snangahi Jiao-Tong University, National Educational Depart., Shanghai, China
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-23
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Book] 遺伝子から探るバーキンソン病病態へのミトコンドリアの関与、ミ卜コンドリア研究 UPDATE、医学のあゆみ (2017)
  • Author(s): 今居 譲、柴佳保里、服部信孝．
  • Total Pages: 260: 85-91(7)
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社、東京