2017 Fiscal Year Annual Research Report
Impact of hydroxylation signals on homeostatic regulation of hematopoiesis
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15H04861
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
田久保 圭誉 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 生体恒常性プロジェクト長 (50502788)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 造血幹細胞 / 低酸素応答 / ニッチ細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
造血幹細胞が維持される成体骨髄の環境は、体内の臓器の中でもとりわけ低酸素環境であることが知られている。これまで申請者は造血幹細胞ニッチとしての低酸素環境の重要性に着目して研究を展開してきた。その結果、造血幹細胞は低酸素によって安定化する低酸素応答転写因子(hypoxia-inducible factor; HIF)のHIF-1alphaの活性化を介してピルビン酸脱水素酵素(pyruvate dehydrogenase; PDH)リン酸化酵素(PDH kinase; Pdk)のうちのPdk2とPdk4の転写活性化を行うことを見出した。しかし、現状ではHIFがどのように骨髄の低酸素環境を感知しているか、HIF以外の低酸素センサーも造血恒常性に寄与しているかはいずれも明らかになっていない。本研究では、低酸素環境による造血制御の全貌を理解することを企図してこれら双方の制御に関わる二つの水酸化酵素に主に着目した解析を進めている。本年度はHIFのプロリン水酸化酵素であるPhdファミリーの全遺伝子、すなわちPhd1からPhd3を全て誘導的に造血幹細胞を含む全身で欠損できるマウスモデルを用意し、タモキシフェン投与により全身欠損を誘導したうえでフェノタイプを検討した。既報では主に造血幹細胞から前駆細胞への分化ブロックが中心である、と考えられていたコンセプトとは異なり、今回用意したマウスでは造血幹細胞システム全体の恒常性に異常が生じていることが見出された。また、ニッチ側でHIFを欠損したマウスモデルの解析を実施し、既報の炎症シグナル抑制とは異なる機構で、ニッチ側のHIFが造血恒常性維持に寄与することを見出した。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(6 results)
