急性脳症における神経・免疫・代謝のインターフェース

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04872
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 水口 雅 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20209753)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高梨 潤一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (00302555) ; 齋藤 真木子 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20225733)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 急性脳症 / けいれん重積型急性脳症 / 急性壊死性脳症 / 血液脳関門 / 自然免疫 / サイトカイン / イオンチャネル

Outline of Annual Research Achievements

急性脳症の病態生理を神経、免疫、代謝のクロストークという観点から解明する目的で、急性脳症患者における神経、免疫、代謝に関連する候補遺伝子の多型解析およびリスク遺伝子型の機能解析を行った。本年度はEphrin, Ephrin受容体、S1P (sphingosine-1-phosphate)などの候補因子に関する解析を開始し、予備実験を行った。けいれん重積型（二相性）急性脳症(AESD)については、その病初期には熱性けいれん(FS)重積と区別できないため、AESD、FS、対照の３群間の比較検討を行った。本年度は自然免疫抑制因子であるCTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4)の 3’末端の１塩基多型（CT60）に注目して遺伝子解析を行ったところ、AESDと正常対照の間、およびAESDとFSの間に遺伝子型頻度の有意差が見いだされた。リスク遺伝子型であるCT60/GG遺伝子型はCTLA4発現の減少と関連し、中枢神経系ではリポ多糖(LPS)による炎症性サイトカインIL1B発現を亢進させる可能性がある。FS とAESDの病態の相違をもたらす遺伝子素因として、自然免疫系の過剰な賦活が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

急性壊死性脳症（ANE）は近年、日本における発症頻度がきわめて低くなっており、新しい症例の検体の収集が計画どおりには進まなかった。けいれん重積型急性脳症(AESD)については、当初の計画に入っていなかったCTLA4遺伝子に関する新知見が得られたことにより、計画以上に進展した。

Strategy for Future Research Activity

次年度は、Ephrin, Ephrin受容体、S1Pに関する解析を継続する。
また本年度の成果をさらに発展させるため、CTLA4に関する機能解析を新たに追加する。

Research Products

• [Journal Article] Clinical and genetic features of acute encephalopathy in children taking theophylline. (2015)
  • Author(s): Saitoh M, Shinohara M, Ishii A, Ihara Y, Hirose S, Shiomi M, Kawawaki H, Kubota M, Yamagata T, Miyamoto A, Yamanaka G, Amemiya K, Kikuchi K, Kamei A, Akasaka M, Anzai Y, Mizuguchi M.
  • Journal Title: Brain and Development Volume: 37 Pages: 463-470
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.07.010.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A case of recurrent encephalopathy with SCN2A missense mutation. (2015)
  • Author(s): Fukasawa T, Kubota T, Negoro T, Saitoh M, Mizuguchi M, Ihara Y, Ishii A, Hirose S
  • Journal Title: Brain and Development Volume: 37 Pages: 631-634
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.10.001.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Missense mutations in sodium channel SCN1A and SCN2A predispose children to encephalopathy with severe febrile seizures. (2015)
  • Author(s): Saitoh M, Ishii A, Ihara Y, Hoshino A, Terashima H, Kubota M, Kikuchi K, Yamanaka G, Amemiya K, Hirose S, Mizuguchi M.
  • Journal Title: Epilepsy Research Volume: 117 Pages: 1-6
  • DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2015.08.001.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Disrupted glutamate-glutamine cycle in acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion. (2015)
  • Author(s): Takanashi JI, Mizuguchi M, Terai M, Barkovich AJ.
  • Journal Title: Neuroradiology Volume: 57 Pages: 1163-1168
  • DOI: 10.1007/s00234-015-1573-x.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Predictive score for early diagnosis of acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion (AESD). (2015)
  • Author(s): Tada H, Takanashi JI, Okuno H, Kubota M, Yamagata T, Kawano G, Shiihara T, Hamano SI, Hirose SI, Hayashi T, Osaka H, Mizuguchi M.
  • Journal Title: Journal of Neurological Sciences Volume: 358 Pages: 62-65
  • DOI: 10.1016/j.jns.2015.08.016.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 横紋筋融解症を来したToxic shock syndrome (2015)
  • Author(s): 加藤昭生, 野田雅裕, 小林匠, 大場邦弘, 小鍛冶雅之, 黒田誠, 齋藤真木子, 水口雅, 阿部淳.
  • Journal Title: 日本小児科学会雑誌 Volume: 119 Pages: 1391-1396
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 病態と輸液・栄養管理―脳炎・脳症・髄膜炎 (2015)
  • Author(s): 水口雅.
  • Journal Title: 小児科診療 Volume: 78 Pages: 771-774
• [Presentation] サルモネラ腸炎を契機に発症した可逆性脳梁膨大部病変を有する急性脳症(MERS)の１例 (2015)
  • Author(s): 大森紹玄, 葛西真梨子, 遠山聡, 太田さやか, 水野葉子, 下田木の実, 佐藤敦志, 梅原真帆, 清原鋼二, 高橋尚人, 水口雅, 岡明
  • Organizer: 第623回日本小児科学会東京都地方会講話会
  • Place of Presentation: 飯田橋レインボービル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-12-12 – 2015-12-12
• [Presentation] Acute encephalopathy associated with viral infections of infancy and childhood. (2015)
  • Author(s): Mizuguchi, M
  • Organizer: The 15th Annual Meeting of Asian & Oceanic Society of Pediatric Radiology/ The 51st Annual Meeting of Japanese Society of Pediatric Radiology
  • Place of Presentation: グランドホール品川（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-06-11 – 2015-06-13
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Cytokine genes and risk of acute encephalopathy with status epilepticus. (2015)
  • Author(s): Saitoh M, Kou S, Hoshino A, Kikuchi K, Yamanaka G, Kuobta M, Takanashi J, Goto T, Mizuguchi M
  • Organizer: 第57回日本小児神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 帝国ホテル大阪（大阪市北区）
  • Year and Date: 2015-05-28 – 2015-05-30
• [Presentation] HHE症候群の遺伝的素因. (2015)
  • Author(s): 齋藤真木子, 星野愛, 菊池健二郎, 山中岳, 久保田雅也, 石井敦士, 井原由紀子, 廣瀬伸一, 水口雅
  • Organizer: 第118回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • Year and Date: 2015-04-17 – 2015-04-19
• [Presentation] 当院における急性脳症10例における遺伝子解析と神経学的予後 (2015)
  • Author(s): 松本浩, 座波清誉, 中村康子, 斉藤真木子, 水口雅, 野々山恵章
  • Organizer: 第118回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • Year and Date: 2015-04-17 – 2015-04-19
• [Presentation] 日本人急性壊死性脳症におけるRANBP2遺伝子解析. (2015)
  • Author(s): 星野愛, 齋藤真木子, 安西有紀, 久保田雅也, 高梨潤一, 岡明, 水口雅
  • Organizer: 第118回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • Year and Date: 2015-04-17 – 2015-04-19
• [Book] 今日の診断指針, 第７版 (2015)
  • Author(s): 水口雅
  • Total Pages: 2103 (137-138)
  • Publisher: 医学書院
• [Book] 臨床てんかん学 (2015)
  • Author(s): 水口雅
  • Total Pages: 671 (485-486)
  • Publisher: 医学書院
• [Remarks] 東京大学発達医科学HP
  • URL: http://www.development.m.u-tokyo.ac.jp/