2016 Fiscal Year Annual Research Report
患者リソースと疾患モデルを融合した副腎白質ジストロフィー病型診断・治療法の創出
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15H04875
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
下澤 伸行 岐阜大学, 生命科学総合研究支援センター, 教授 (00240797)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 副腎白質ジストロフィー / 病型規定因子 / 極長鎖脂肪酸 / 造血幹細胞移植 / 疾患モデルマウス / 脱髄 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
副腎白質ジストロフィー（adrenoleukodystrophy; ALD）は、病因遺伝子は発見されたものの遺伝子変異と多彩な臨床型との間に相関はなく、発症時期や病型を規定する修飾因子の存在が予想されている。また大脳型の治療法は発症早期の造血細胞移植に限られ、発症前診断や新生児マススクリーニングを浸透させ、発症予防から本症の克服に繋げるには、病型予測診断法の確立が臨床現場からの喫緊の課題である。本研究ではALDの国内診断拠点として集積した患者データとバイオリソース（血漿、細胞、髄液等の生体試料）に、ABCD1遺伝子欠損マウスを用いて各病型の機序を解明し、疾患モデルの検証を経て、全てのALD患者における病態解明、病型診断バイオマーカーの同定から戦略的創薬をめざしており、平成28年度は以下の実績を挙げている。
1. 平成２８年の１年間に当施設にて、小児大脳型２例、思春期大脳型１例、成人大脳型２例、AMN５例、小脳脳幹型１例、アジソン型２例、発症前３例の男性患者１６例と女性保因者５例の計２１例を診断して、結果を提供するとともに血清、DNA、RNA、髄液試料を臨床情報とともに集積した。
2. 大脳型移植前後の試料を用いた大脳型発症関連因子の検討：小児並びに思春期大脳型患者の移植前後のマイクロアレイ解析にて抽出した複数の大脳型発症候補遺伝子から、さらに症例数を増やした遺伝子発現解析による検証にて大脳型発症関連候補遺伝子を１つに絞ることに成功した。引き続き、大脳型発症関連因子の検証を進める。
3. 髄液試料を用いた大脳型大脳型発症関連因子の検討：大脳型移植前後の血液、髄液の脂肪酸分析により、極長鎖脂肪酸の推移は血液より髄液でその減少が反映されていることを明らかにしており、大脳型の進行が阻止される過程での髄液を介した脳内環境の変化を検討することにより発症機序を明らかにする。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
国内診断機能は１年間に21例の患者を遺伝子診断しており、国内発症頻度から推定しても充分に社会的使命を果たしている。また病型規定因子の探索も例数を増やした遺伝子発現解析による検証にて大脳型発症関連候補遺伝子を１つに絞ることに成功している。最終年度はさらに病型診断法の開発に繋げる予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
移植前後の遺伝子発現の網羅的解析により抽出された大脳型発症関連候補遺伝子を実際の病型に適合するか症例を蓄積して検証する。さらに候補遺伝子を血漿にて検出可能なELISA法による検出法を開発し、当施設で保存してある各病型患者血漿を用いて検証する。
現在、系統保存してあるABCD1遺伝子ノックアウトマウスに加入することにより大脳型発症モデルを創出し、病態解明、治療法の開発に繋げる。
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Research Products
(6 results)
