無菌性の膿疱性疾患の包括的病態解明と新規治療戦略の開拓

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04886
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 杉浦 一充 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (70335032)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤猪 英樹 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50356250)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 膿疱性乾癬 / 急性汎発性発疹性膿疱症 / IL-36Ra欠損症 / IL36RN / 毛孔性紅色粃糠疹 / CARD14

Outline of Annual Research Achievements

まずはじめに、GPPの新たな病因遺伝子としてLDHAを同定した 。従来はGPPの病因遺伝子はIL36RN、CARD14、A1PS3が知られていたが、第4の病因遺伝子を同定した。Il1f5(ヒトIL36RNに相当)+/-マウスを作成し、Il1f5-/-マウスを作成し、DITRAモデルマウスを作成した。DITRAモデルマウスはLPSを皮下注することで皮下膿瘍と肝膿瘍を来した。これらの病変は、TLR4阻害薬で治癒した。興味深いことに、フローサイトメトリーでの解析で所属リンパ節では、B細胞が郵送していることを発見した。また、LPSをIl1f5-/-マウスの足底に皮下注することで、付着部炎を来すことに成功した。この付着部炎もTLR4阻害薬で治癒した。Il1f5-/-マウスにイミキモドを塗布することにより皮疹を作成した。このモデルでは、IL-17抗体あるいはCXCR2アンタゴニストで治癒した。このことより、このモデルでは好中球の関与があることが明らかになった。そのほかに、毛孔性紅色粃糠疹をtypeIからtypeVまでの5型に分けて、総数22例についてCARD14遺伝子変異解析を施行した。この結果、毛孔性紅色粃糠疹typeVの症例ではすべてCARD14遺伝子のcoiled coil領域の変異を有していた。これに対して、そのほかの臨床型ではCARD14遺伝子のcoiled coil領域の変異は有していなかった。以上より、「毛孔性紅色粃糠疹typeVはCARD14遺伝子のcoiled coil領域の変異が病因である疾患である。」という説を提唱した。さらに日本人のIL36RNの新規遺伝子変異を発見し報告した。日本人のIL36RN遺伝子変異は創始者変異2つを含む4つの遺伝子変異が知られていたが、5番目の遺伝子変異となる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

着実に論文発表という形で成果を出しているから。

Strategy for Future Research Activity

DITRAモデルマウスを使用して、膿疱性乾癬の病態解明と新規治療標的の同定の研究を推し進めていく。

Research Products

• [Journal Article] Impetigo Herpetiformis Complicated with Intrauterine Growth Restriction Treated Successfully with Granulocyte and Monocyte Apheresis. (2017)
  • Author(s): Saito-Sasaki N, Izu K, Sawada Y, Hino R, Nakano R, Shimajiri S, Nishimura I, Nakamura H, Sugiura K, Nakamura M.
  • Journal Title: Acta Derm Venereol Volume: 97 Pages: 410-411.
  • DOI: 10.2340/00015555-2527.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Striate palmoplantar keratoderma showing transgrediens in a patient harboring heterozygous nonsense mutations in both DSG1 and SERPINB7. (2017)
  • Author(s): Fukaura R, Takeichi T, Okuno Y, Kojima D, Kono M, Sugiura K, Suga Y, Akiyama M.
  • Journal Title: Acta Derm Venereol Volume: 97 Pages: 399-401.
  • DOI: 10.2340/00015555-2553.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ripple-pattern lichen amyloidosis in a case of ichthyosis vulgaris with a novel FLG mutation. (2017)
  • Author(s): Kono M, Nishida K, Takeichi T, Sugiura K, Akiyama M.
  • Journal Title: J Eur Acad Dermatol Venereol Volume: 31 Pages: e130-e132.
  • DOI: 10.1111/jdv.13877.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of epidermolytic ichthyosis showing a very mild phenotype due to a novel tail extension mutation in KRT10. (2017)
  • Author(s): Kono M, Fukai K, Omura R, Sugawara K, Tsuruta D, K Sugiura K, Akiyama M.
  • Journal Title: J Eur Acad Dermatol Venereol Volume: 31 Pages: e68-e69.
  • DOI: 10.1111/jdv.13729.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pityriasis rubra pilaris type V as an auto inflammatory disease by CARD14 mutations. (2017)
  • Author(s): Takeichi T, Sugiura K, Nomura T, Sakamoto T, Ogawa Y, Oiso N, Futei Y, Fujisaki A, Koizumi A, Aoyama Y, Nakajima K, Hatano Y, Hayashi K, Akemi Ishida-Yamamoto A, Fujiwara S, Sano S, Iwatsuki K, Kawada A, Suga Y, Shimizu H, McGrath JA, Akiyama M.
  • Journal Title: JAMA Dermatol Volume: 153 Pages: 66-70.
  • DOI: 10.1001/jamadermatol.2016.3601.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A newly revealed IL36RN mutation in sibling cases complements our IL36RN mutation statistics for generalized pustular psoriasis. (2017)
  • Author(s): Takeichi T, Togawa Y, Taniguchi R, Okuno Y, Kono M, Matsue H, Sugiura K, Akiyama M.
  • Journal Title: J Dermatol Sci Volume: 85 Pages: 58-60.
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.10.009.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Punctate Palmoplantar Keratoderma Type 1 with a Novel AAGAB Frameshift Mutation: intrafamilial phenotype variation due to aging. (2017)
  • Author(s): Kono M, Fukai K, Shimizu N, Nagao J, Takeichi T, Tsuruta D, Sugiura K, Akiyama M.
  • Journal Title: J Eur Acad Dermatol Venereol Volume: 31 Pages: e175-e176.
  • DOI: 10.1111/jdv.13906.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Novel and recurrent ATP2A2 mutations in Japanese patients with Darier’s disease. (2016)
  • Author(s): Noda K, Takeichi T, Okuno Y, Takama H, Miura S, Kagami S, Hino H, Nakamura Y, Fujio Y, Konohana I, Otani A, Mukai H, Sugiura K, Akiyama M.
  • Journal Title: Nagoya J Med Sci Volume: 78 Pages: 485-492.
  • DOI: 10.18999/nagjms.78.4.485.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Darier’s disease complicated with schizophrenia caused by a novel ATP2A2 mutation. (2016)
  • Author(s): Takeichi T, Sugiura K, Nakamura Y, Konohana I, Akiyama M.
  • Journal Title: .Acta Derm Venereol Volume: 96 Pages: 993-994.
  • DOI: 10.2340/00015555-2422.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Epididymitis with epididymal cysts indicating IgA vasculitis in an adult. (2016)
  • Author(s): Nanbu A, Sugiura K, Sassa N, Akiyama M.
  • Journal Title: Acta Derm Venereol Volume: 96 Pages: 985-986.
  • DOI: 10.2340/00015555-2382.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hyperpigmentation over the metacarpophalangeal joints and the malleoli in a case of hyaline fibromatosis syndrome with ANTXR2 mutations. (2016)
  • Author(s): Sugiura K, Ohno A, Kono M, Kitoh H, Itomi K, Akiyama M.
  • Journal Title: J Eur Acad Dermatol Venereol Volume: 30 Pages: e44-e46.
  • DOI: 10.1111/jdv.13290.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A 45-year-old woman with Ehlers-Danlos syndrome caused by dermatan 4-O-sulfotransferase-1 deficiency: implications of dermatan sulfate depletion on early aging. (2016)
  • Author(s): Kono M, Hasegawa-Murakami Y, Sugiura K, Ono M, Toriyama K, Miyake N, Hatamochi A, Kamei Y, Kosho T, Akiyama M.
  • Journal Title: Acta Derm Venereol Volume: 96 Pages: 830-831.
  • DOI: 10.2340/00015555-2390.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Erythrokeratoderma variabilis caused by p.Gly45Glu in connexin 31: the importance of the first extracellular loop glycine residue for gap junction function. (2016)
  • Author(s): Takeichi T, Sugiura K, Hsu CK, Nomura T, Takama H, Simpson MA, Shimizu H, McGrath JA, Akiyama M.
  • Journal Title: Acta Derm Venereol Volume: 96 Pages: 557-559.
  • DOI: 10.2340/00015555-2307.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lipodystrophia centrifugalis abdominalis infantilis accompanied by idiopathic encephalopathy. (2016)
  • Author(s): Kaibuchi-Noda K, Sugiura K, Akiyama M.
  • Journal Title: J Eur Acad Dermatol Venereol Volume: 30 Pages: 862-864.
  • DOI: 10.1111/jdv.13031.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dyschromatosis symmetrica hereditaria and Aicardi-Goutières syndrome 6 are phenotypic variants caused by ADAR1 mutations. (2016)
  • Author(s): Kono M, Matsumoto F, Suzuki Y, Suganuma M, Saitsu H, Ito Y, Fujiwara S, Matsumoto K, Moriwaki S, Matsumoto N, Tomita Y, Sugiura K, Akiyama M.
  • Journal Title: J Invest Dermatol Volume: 136 Pages: 875-878.
  • DOI: 10.1016/j.jid.2015.12.034.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cutaneous Manifestations in Dermatomyositis: Key Clinical and Serological Features-a Comprehensive (2016)
  • Author(s): Muro Y, Sugiura K, Akiyama M.
  • Journal Title: Clin Rev Allergy Immunol Volume: 51 Pages: 293-302.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Genetic background of generalized pustular psoriasis (2016)
  • Author(s): Kazumitsu Sugiura
  • Organizer: 日本研究皮膚科学会第41回年次学術大会・総会
  • Place of Presentation: 仙台市(仙台国際センター)
  • Year and Date: 2016-12-09 – 2016-12-09
  • Invited
• [Presentation] 稀でない遺伝性皮膚疾患 (2016)
  • Author(s): 杉浦 一充
  • Organizer: 第203回愛知県皮膚科医会例会
  • Place of Presentation: 名古屋市(中日パレスクラウンホール)
  • Year and Date: 2016-11-19 – 2016-11-19
  • Invited
• [Presentation] IL36RN 遺伝子と膿疱性乾癬 (2016)
  • Author(s): 杉浦 一充
  • Organizer: 第46回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会
  • Place of Presentation: 東京都新宿区(京王プラザホテル)
  • Year and Date: 2016-11-06 – 2016-11-06
  • Invited
• [Presentation] IL-36と乾癬 (2016)
  • Author(s): 杉浦 一充
  • Organizer: 第80回日本皮膚科学会東部支部学術大会
  • Place of Presentation: 浜松市(浜松アクトシティ)
  • Year and Date: 2016-10-29 – 2016-10-29
  • Invited
• [Presentation] 膿疱症とDITRA(deficiency of interleukin-36 receptor antagonist) (2016)
  • Author(s): 杉浦 一充
  • Organizer: 第32回日本臨床皮膚科医会 東海北陸ブロック総会
  • Place of Presentation: 名古屋市(キャッスルプラザ)
  • Year and Date: 2016-10-16 – 2016-10-16
  • Invited
• [Presentation] Genetic background of pustular psoriasis (2016)
  • Author(s): Kazumitsu Sugiura
  • Organizer: 12th Meeting of the German-Japanese Society of Dermatology
  • Place of Presentation: 東京都文京区(東京医科歯科大学)
  • Year and Date: 2016-10-15 – 2016-10-15
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 皮膚科の自己炎症性疾患；DITRAとCAMPS (2016)
  • Author(s): 杉浦 一充
  • Organizer: 日本皮膚科学会愛媛地方会第64回学術大会
  • Place of Presentation: 松山市(いよてつ会館)
  • Year and Date: 2016-10-01 – 2016-10-01
  • Invited
• [Presentation] 自己炎症性疾患としての膿疱性乾癬 (2016)
  • Author(s): 杉浦 一充
  • Organizer: 第31回日本乾癬学会学術大会
  • Place of Presentation: 宇都宮市(ホテル東日本宇都宮)
  • Year and Date: 2016-09-02 – 2016-09-02
  • Invited
• [Presentation] IL-36R阻害剤 (2016)
  • Author(s): 杉浦 一充
  • Organizer: 第31回日本乾癬学会学術大会
  • Place of Presentation: 宇都宮市(ホテル東日本宇都宮)
  • Year and Date: 2016-09-02 – 2016-09-02
  • Invited
• [Presentation] Genetic background of pustular psoriasis (2016)
  • Author(s): Kazumitsu Sugiura
  • Organizer: Asia-Pacific Combined Dermatology Research Conference
  • Place of Presentation: Noosa, Australia(Sofitel Pacific Resort Noosa Hotel)
  • Year and Date: 2016-08-27 – 2016-08-27
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] インターロイキン36受容体拮抗因子欠損と加齢が身体に及ぼす影響の検討 (2016)
  • Author(s): 杉浦 一充
  • Organizer: 第12回加齢皮膚医学研究会
  • Place of Presentation: 神戸市（兵庫県医師会館）
  • Year and Date: 2016-07-09 – 2016-07-09
  • Invited
• [Presentation] 汎発性膿疱性乾癬における膿疱形成のメカニズム (2016)
  • Author(s): 杉浦 一充
  • Organizer: 第115回日本皮膚科学会総会
  • Place of Presentation: 京都市（京都国際会館）
  • Year and Date: 2016-06-03 – 2016-06-03
  • Invited
• [Presentation] 遺伝性の乾癬：DITRAとCAMPS (2016)
  • Author(s): 杉浦 一充
  • Organizer: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 横浜市（パシフィコ横浜）
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-21
  • Invited
• [Presentation] Genetic background of generalized pustular psoriasis (2016)
  • Author(s): Kazumitsu Sugiura
  • Organizer: International congress of human genetics
  • Place of Presentation: 京都市(京都国際会館）
  • Year and Date: 2016-04-06 – 2016-04-06
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 意外な遺伝性皮膚疾患 (2016)
  • Author(s): 杉浦一充
  • Organizer: 第276回日本皮膚科学会東海地方会
  • Invited