2016 Fiscal Year Annual Research Report
Spacial and temporal comics analysis dissolve the evolution and heterogeneity in ESCC.
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15H04921
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土岐 祐一郎 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20291445)
鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646)
宮野 悟 東京大学, 医科学研究所, 教授 (50128104)
山本 健 久留米大学, 医学部, 教授 (60274528)
伊藤 隆司 九州大学, 医学研究院, 教授 (90201326)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | multi regional analysis / Bioinformatics |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌は多様性を構築し、様々な刺激に対して強靭であり、治療に対して難治を示す。とりわけ食道癌は、消化器悪性腫瘍の中で悪性度の高い癌種として知られる。食道癌の悪性度の高さの原因は、一般的に重要臓器が隣接し、リンパ流が豊富であるためと考えられているが、食道癌細胞自体の悪性度の高さも考えられている。様々な癌腫における株化細胞レベルの悪性度の解析はなされているが、実際の原発巣におけるゲノムまたはエピゲノムレベルにおける進化(evolution)について解析し、比較した研究はない。
これまでにわれわれは、(A)大腸癌9症例それぞれについて原発巣におけるゲノム・エピゲノムレベルのにおけるmulti regional analysis (MRA)を行い、多様性を獲得する進化機構を明らかにした(Uchi et al, PLoS Genet, 2016)。他方、われわれは(B)食道癌144例についてのマルチオミクス(Exome、Copy数、メチル化アレイ、発現遺伝子アレイ)解析により、飲酒喫煙のリスク多型と関連する変異遺伝子群を明らかにすると同時に、変異のdriver遺伝子について明らかにした(Sawada et al, Gastroenterology, 2016)。
(A)のMRAに関しては、CCFP(Cancer Cell Fraction Probability)を調べれば、単一検体からでもclonalityが評価できることが判明した。そのため、食道癌に関しては(A)で行ったMRAの手法は用いないこととした。
食道癌の進化及び多様性を評価する上で、腫瘍内のheterogeneityを明らかにすることは極めて重要である。Bioinformatics手法を用いて、(B)の症例横断的データベースの結果に飲酒・喫煙等の疫学情報も合わせた統合解析を行うことにより、多様性因子を解明し、食道癌進化におけるシミュレーションを行う。具体的に以下を明らかにする。
(1)食道癌の進化及び多様性の特徴。(2)食道発癌環境生活因子・関連遺伝子多型とオミクス解析との関係。(3)多様性の数値化による客観的バイオマーカー化の試み。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
われわれは当初、食道癌におけるゲノムレベルでの進化の解明を行うこととして計画を立案したが、中国・シンガポールと立て続けにそのゲノムレベルの進化について斬新な報告がなされたことから、研究での後塵を拝し、予定の研究のみでは新規性を失ってしまうと考えた。そこで、これまでにわれわれが行なってきた食道癌多数症例におけるExome-seq、コピー数解析、遺伝子発現アレイの結果にエピゲノムデータ解析を加えた、マルチオミクス解析の成果をもとめることと軌道修正をおこなった。
食道癌において、ゲノムのみならずエピゲノムレベルでも発癌・進化に関わる分子機序を解明し、腫瘍間heterogeneityを明らかにすることは極めて重要と考える。われわれの食道癌のExome-seqの結果からも、MLL2、EP300、CREBBP、TET2といったepigenetic regulator geneの変異が発癌に寄与していることが明らかになっている。われわれは、 (B)でExome解析を行なった食道癌症例のうちの90症例について、メチル化アレイ解析を行なった。特にCpG island領域のDNAメチル化ステータスと遺伝子変異、コピー数変異および臨床学的因子との関係性を調べ、プロファイルを作成した。食道癌症例をメチル化ステータスに基づいて複数のサブグループに分類し、それぞれのサブグループの遺伝子学的および臨床学的特徴を明らかにした。また、DNAメチル化とヒストン修飾との関わりを明らかにした(現在、投稿中)。
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| Strategy for Future Research Activity |
食道癌の進化および多様性を評価する上で、腫瘍のheterogeneityを明らかにすることは極めて重要である。これまでわれわれは、食道癌の多数症例のマルチオミクス解析として、Exome-seq、コピー数解析、遺伝子発現アレイ、メチル化アレイを行ない、その統合解析を行なってきた。今後われわれは、プロテオミクス解析やメタボロミクス解析を行ない、これまでのデータに加えることによって、真のトランスオミクス解析を行う。特にプロテオームに関しては、ゲノム・エピゲノムと統合することにより翻訳レベルでの解明につながり、またプロテオーム単独の解析からも、これまでのゲノム・エピゲノムの解析からは得られなかった表現の違いに着目できる可能性もあり、その解明は喫緊の課題といえる。またさらに、微小環境や免疫寛容についても着目し、トランスオミクス解析で得たデータとの関連性についても解析していく。この統合解析を通じて、食道癌の多様性因子を明らかにし、食道癌進化を決める真の選択圧の解明につながる。
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Research Products
(17 results)
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[Journal Article] miR-146a Polymorphism (rs2910164) Predicts Colorectal Cancer Patients' Susceptibility to Liver Metastasis.2016
Author(s)
Iguchi T, Nambara S, Masuda T, Komatsu H, Ueda M, Kidogami S, Ogawa Y, Hu Q, Sato K, Saito T, Hirata H, Sakimura S, Uchi R, Hayashi N, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Maehara Y, Mimori K.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 11(11)
Pages: e0165912
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Attenuated RND1 Expression Confers Malignant Phenotype and Predicts Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma.2016
Author(s)
Komatsu H, Iguchi T, Masuda T, Hirata H, Ueda M, Kidogami S, Ogawa Y, Sato K, Hu Q, Nambara S, Saito T, Sakimura S, Uchi R, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
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Journal Title
Ann Surg Oncol.
Volume: 24(3)
Pages: 850-859.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Somatic mutations in plasma cell-free DNA are diagnostic markers for esophageal squamous cell carcinoma recurrence.2016
Author(s)
Ueda M, Iguchi T, Masuda T, Nakahara Y, Hirata H, Uchi R, Niida A, Momose K, Sakimura S, Chiba K, Eguchi H, Ito S, Sugimachi K, Yamasaki M, Suzuki Y, Miyano S, Doki Y, Mori M, Mimori K.
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Journal Title
Oncotarget.
Volume: 7(38)
Pages: 62280-62291
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] 8q24 Polymorphisms and Diabetes Mellitus Regulate Apolipoprotein A-IV in Colorectal Carcinogenesis.2016
Author(s)
Sugimachi K, Yamaguchi R, Eguchi H, Ueda M, Niida A, Sakimura S, Hirata H, Uchi R, Shinden Y, Iguchi T, Morita K, Yamamoto K, Miyano S, Mori M, Maehara Y, Mimori K.
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Journal Title
Ann Surg Oncol.
Volume: 23(Suppl 4)
Pages: 546-551
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Expression of PD-L1 and HLA Class I in Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Prognostic Factors for Patient Outcome.2016
Author(s)
Ito S, Okano S, Morita M, Saeki H, Tsutsumi S, Tsukihara H, Nakashima Y, Ando K, Imamura Y, Ohgaki K, Oki E, Kitao H, Mimori K, Maehara Y.
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Journal Title
Ann Surg Oncol.
Volume: 23(Suppl 4)
Pages: 508-515.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Rapid diagnosis of lymph node metastasis in breast cancer using a new fluorescent method with γ-glutamyl hydroxymethyl rhodamine green.2016
Author(s)
Shinden Y, Ueo H, Tobo T, Gamachi A, Utou M, Komatsu H, Nambara S, Saito T, Ueda M, Hirata H, Sakimura S, Takano Y, Uchi R, Kurashige J, Akiyoshi S, Iguchi T, Eguchi H, Sugimachi K, Kubota Y, Kai Y, Shibuta K, Kijima Y, Yoshinaka... Mimori K.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 6:27525
Pages: srep27525
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] HOXB7 Expression is a Novel Biomarker for Long-term Prognosis After Resection of Hepatocellular Carcinoma.2016
Author(s)
Komatsu H, Iguchi T, Masuda T, Ueda M, Kidogami S, Ogawa Y, Nambara S, Sato K, Hu Q, Saito T, Hirata H, Sakimura S, Uchi R, Hayashi N, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
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Journal Title
Anticancer Res.
Volume: 36(6)
Pages: 2767-73
Peer Reviewed
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[Journal Article] Aberrant Methylation of FOXE1 Contributes to a Poor Prognosis for Patients with Colorectal Cancer.2016
Author(s)
Sugimachi K, Matsumura T, Shimamura T, Hirata H, Uchi R, Ueda M, Sakimura S, Iguchi T, Eguchi H, Masuda T, Morita K, Takenaka K, Maehara Y, Mori M, Mimori K.
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Journal Title
Ann Surg Oncol.
Volume: 23(12)
Pages: 3948-3955
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Decreased Expression of Fructose-1,6-bisphosphatase Associates with Glucose Metabolism and Tumor Progression in Hepatocellular Carcinoma.2016
Author(s)
Hirata H, Sugimachi K, Komatsu H, Ueda M, Masuda T, Uchi R, Sakimura S, Nambara S, Saito T, Shinden Y, Iguchi T, Eguchi H, Ito S, Terashima K, Sakamoto K, Hirakawa M, Honda H, Mimori K.
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Journal Title
Cancer Res.
Volume: 76(11)
Pages: 3265-76
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Increased Copy Number of the Gene Encoding SF3B4 Indicates Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma.2016
Author(s)
Iguchi T, Komatsu H, Masuda T, Nambara S, Kidogami S, Ogawa Y, Hu Q, Saito T, Hirata H, Sakimura S, Uchi R, Hayashi N, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Maehara Y, Mimori K.
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Journal Title
Anticancer Res.
Volume: 36(5)
Pages: 2139-44.
Peer Reviewed
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