2015 Fiscal Year Annual Research Report
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15H04926
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Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
Principal Investigator |
田邉 稔 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50197513)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
工藤 篤 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (20376734)
落合 高徳 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (20447486)
田中 真二 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (30253420)
伴 大輔 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (40376736)
松村 聡 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (40463921)
藍原 有弘 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (90451939)
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Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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Keywords | 肝細胞癌 / 膵癌 / 胆管癌 / 分子標的治療 / 合成致死性 |
Outline of Annual Research Achievements |
肝胆膵領域癌の予後不良性を克服するため、手術摘出標本の遺伝子解析と臨床病理学的因子を比較検討し、癌治療に有望な新規標的分子を探索する。当施設では2000年からの580例の肝細胞癌、120例の膵癌および170例の胆道癌の切除標本を所有しており、それぞれの症例の全生存期間、無再発生存期間を含めた臨床病理学的因子のデータベースを蓄積している。治療標的として有望な分子について発現分布、臨床病理学的因子との相関を解析し、標的分子探索とする。さらに臨床応用を目指し、新規分子標的阻害治療を開発することを目的とする。本年度は肝癌40例、膵癌40例、胆道癌15例の症例を採取した。 過去に我々はAurora kinaseが肝細胞癌の予後不良再発を示す肝細胞癌の独立規定因子としてであることを同定した。さらに、Aurora kinase B特異的阻害剤は前臨床試験レベルでは肝細胞癌に対する有効性を証明した。しかしヒトを対象としたAurora阻害剤の臨床試験の報告からは、Aurora kinase阻害剤単剤投与では既存の治療を凌駕する成績を得ることが難しいことが示されている。そのため我々は、合成致死性の概念に基づいて、Aurora 阻害を増強するような併用療法の開発を目的とした。Aurora kinase 阻害では細胞分裂が抑制され、多核の巨大細胞が出現する。この状態を維持するために、細胞内では抗アポトーシスが惹起されているが、我々は抗アポトーシス分子であるBcl-2ファミリーの更新を検出した。さらに、Bcl2阻害剤との併用療法により、Aurora kinase B阻害剤の抗腫瘍効果を増強することを細胞レベル、マウス動物レベルで示した。同様にAurora kinaseと血管新生因子であるVEGFRとの2重阻害剤の有効性を証明した。今年度は上記を報告した。その他、幾つかの標的分子を同定しており機能解析が進行中である。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肝癌、膵癌、胆管癌の切除標本からの標本採取、凍結標本作成、RAN抽出方法は確立されており、臨床病理学的因子のデータベースと共に順調に蓄積されている。当施設倫理審査委員会の認定を得ており解析を行う環境は十分に整っている。倫理規定に則り、患者同意のもと順調に採取保存されている。癌標本組織のゲノムシークエンスからは、肝細胞癌の治療標的として有望な分子がいくつか検出されており、それぞれの解析を行っている状況である。Clisper Cas9によるノックイン、ノックアウトの技術も取り入れ機能解析において、さらに高精度分子制御の技術基盤も確立されつつある。前臨床試験に用いる動物モデルは、ヌードマウス、NOD/SCIDマウスなどの免疫不全マウスを用いた異種移植モデルを用いているが、肝細胞癌治療効果評価のための肝同所モデルや培養癌細胞の脾臓注入による消化器癌肝転移モデルなどの技術は確立されている。Aurora kinase 阻害剤の効果判定における腫瘍抑制評価やAurora/VEGFR二重阻害剤の解析においては血管新生評価に用いた。合成致死性に基づいた、Aurora kinase 阻害剤との併用療法開発においては、BCL2ファミリー、血管新生阻害との併用効果を明らかにし、報告した。
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Strategy for Future Research Activity |
手術切除標本の採取を継続する。検出された新規標的分子の培養細胞レベルでの阻害効果をsiRNA、Clisper cas9を用いたノックアウトにより抑制効果解析を行う。特異的阻害剤がある場合にはその効果解析も行う。細胞増殖抑制試験、細胞遊走能、浸潤能の評価、細胞周期解析等の手法を用いて抗腫瘍効果を解析する。また、タイムラプス顕微鏡を用いた抗腫瘍効果のリアルタイム観察による細胞表現型変化の観察、細胞蛍光免疫染色、ウェスタンブロッティング等による、細胞内シグナル伝達等の解析を行い、作用機序の解明および併用効果が期待される分子の探索を行う。合成致死性組み合わせの探索を行う。組み合わせの評価にイメージングサイトメーターであるIn cell analyzer 2000によるハイスループット解析を予定している。さらに 肝胆膵領域癌マウス腫瘍モデルによる前臨床試験の実施。肝細胞癌においては同所腫瘍モデル、NASH発癌モデルを用いた抗腫瘍効果解析が可能である。膵癌は、繊維化が強く、細胞成分に乏しいため手術摘出標本からのサンプル採取が難しい。繊維成分が多いこと自体が難治性の原因となることも指摘されており、Kras/P53 変異による浸潤性膵管癌マウス発癌モデルを作成し、膵癌の繊維化と悪性度および繊維化を標的とする候補分子の同定を目指す。
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Research Products
(47 results)
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[Journal Article] CD73 as a therapeutic target for pancreatic neuroendocrine tumor stem cells.2016
Author(s)
Katsuta E, Tanaka S, Mogushi K, Shimada S, Akiyama Y, Aihara A, Matsumura S, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Fukamachi H, Tanaka H, Nakayama K, Arii S, Tanabe M.
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Journal Title
International Journal of Oncology.
Volume: 48
Pages: 657-659
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dominant Expression of DCLK1 in Human Pancreatic Cancer Stem Cells Accelerates Tumor Invasion and Metastasis.2016
Author(s)
Ito H, Tanaka S, Akiyama Y, Shimada S, Adikrisna R, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Arii S, Yamaoka S, Tanabe M.
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Journal Title
Plos One
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Expression of connective tissue growth factor in the livers of non-viral hepatocellular carcinoma patients with metabolic risk factors.2016
Author(s)
Akahoshi K, Tanaka S, Mogushi K, Shimada S, Matsumura S, Akiyama Y, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Arii S, Tanabe M.
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Journal Title
Journal of Gastroenterology
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed
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[Journal Article] The difficulty of laparoscopic liver resection.2015
Author(s)
Ban D, Kudo A, Ito H, Mitsunori Y, Matsumura S, Aihara A, Ochiai T, Tanaka S, Tanabe M, Itano O, Kaneko H, Wakabayashi G.
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Journal Title
Updates Surgery.
Volume: 67
Pages: 123-128
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Novel Aurora/vascular endothelial growth factor receptor dual kinase inhibitor as treatment for hepatocellular carcinoma.2015
Author(s)
Nakao K, Tanaka S, Miura T, Sato K, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Arii S, Tanabe M.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 106(8)
Pages: 1016-1022
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A novel therapeutic combination sequentially targeting aurora B and Bcl-xL in hepatocellular carcinoma..2015
Author(s)
Matsunaga H, Tanaka S, Aihara A, Ogawa K, Matsumura S, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Arii S, Tanabe M.
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Journal Title
Annals of Surgical Oncology
Volume: 22(9)
Pages: 3079-86
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Difficulity scoring systemに応じた腹腔鏡下肝部分切除のパターン化と新規デバイスの工夫2015
Author(s)
伴 大輔, 水野 裕貴, 上田 浩樹, 大畠 慶映, 佐藤 拓, 大庭 篤志, 赤星 径一, 伊藤 浩光, 光法 雄介, 松村 聡, 藍原 有弘, 落合 高徳, 工藤 篤, 田中 真二, 田邉 稔
Organizer
第28回内視鏡外科学会総会
Place of Presentation
大阪国際会議場(大阪府大阪市)
Year and Date
2015-12-10 – 2015-12-10
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[Presentation] 腹腔鏡下肝切除への新規デバイスの導入~ウォータージェットメスはCUSAを凌駕するか~2015
Author(s)
光法 雄介, 伴 大輔:, 渡邊 秀一, 石川 喜也, 伊藤 浩光, 松村 聡, 藍原 有弘, 松村 聡, 落合 高徳, 工藤 篤, 田中 真二, 田邉 稔
Organizer
第28回内視鏡外科学会総会
Place of Presentation
大阪国際会議場(大阪府大阪市)
Year and Date
2015-11-26 – 2015-11-28
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[Presentation] 定型的な腹腔鏡下肝切除のための手技と工夫2015
Author(s)
伴 大輔, 水野 裕貴, 上田 浩樹, 大畠 慶映, 佐藤 拓, 大庭 篤志, 赤星 径一, 伊藤 浩光, 光法 雄介, 松村 聡, 藍原 有弘, 落合 高徳, 工藤 篤, 田中 真二, 田邉 稔
Organizer
第77回臨床外科学会総会
Place of Presentation
福岡国際会議場(福岡県福岡市)
Year and Date
2015-11-26 – 2015-11-28
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[Presentation] 当科における超高齢者に対する肝切除、膵切除2015
Author(s)
松村 聡, 佐藤 拓, 大畠 慶映, 上田 浩樹, 大庭 篤志, 赤星 径一, 伊藤 浩光, 光法 雄介, 藍原 有弘, 伴 大輔, 落合 高徳, 工藤 篤, 田中 真二, 田邉 稔
Organizer
第77回臨床外科学会総会
Place of Presentation
福岡国際会議場(福岡県福岡市)
Year and Date
2015-11-26 – 2015-11-28
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[Presentation] Blumgart変法による膵空腸吻合術の工夫と術後膵液瘻の検討2015
Author(s)
光法 雄介, 渡邊 秀一, 石川 喜也, 赤星 径一、伊藤 浩光, 松村 聡, 藍原 有弘, 伴 大輔:, 落合 高徳, 工藤 篤, 田中 真二, 田邉 稔
Organizer
第77回臨床外科学会総会
Place of Presentation
福岡国際会議場(福岡県福岡市)
Year and Date
2015-11-26 – 2015-11-28
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[Presentation] 非ウイルス性かつ非飲酒者の肝癌切除例の臨床病理学的解析2015
Author(s)
千代延 記道, 松村 聡, 大畠 慶映, 上田 浩樹, 大庭 篤志, 佐藤拓、赤星 径一, 伊藤 浩光, 藍原 有弘, 光法 雄介, 伴 大輔, 落合 高徳, 工藤 篤, 田中 真二, 田邉 稔
Organizer
第77回臨床外科学会総会
Place of Presentation
福岡国際会議場(福岡県福岡市)
Year and Date
2015-11-26 – 2015-11-28
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[Presentation] The optimal dividing line of the jejunum mesentery for pancreatoduodenetomy2015
Author(s)
Daisuke Ban, Hiroki Ueda, Yoshiya Ishikawa, Shuichi Watanabe, Yoshiteru Oohata, Taku Satou, Hiromitsu Itou,Satoshi Matsumura, Yusuke Mitsunori, Arihiro Aihara, Takanori Ochiai, Atsushi Kudo, Shinji Tanaka, Minoru Tanabe
Organizer
第53回癌治療学会学術集会
Place of Presentation
国立京都国際会館(京都府京都市)
Year and Date
2015-10-29 – 2015-10-31
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[Presentation] 当科における肝膵切除術後感染症の検討と対策2015
Author(s)
松村 聡, 千代延記道、水野裕貴、佐藤 拓, 大畠 慶映, 上田 浩樹, 大庭 篤志, 赤星 径一, 伊藤 浩光, 光法 雄介, 藍原 有弘, 伴 大輔, 落合 高徳, 工藤 篤, 田中 真二, 田邉 稔
Organizer
第23回日本消化器関連学会週間
Place of Presentation
グランドプリンホテル新高輪(東京都港区)
Year and Date
2015-10-08 – 2015-10-11
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[Presentation] 肝細胞癌症例における肝切除後の肝再生の検討2015
Author(s)
光法 雄介, 赤星径一、上田浩樹、千代延 記道, 水野 裕貴, 大庭篤志、佐藤拓、大畠慶映、伊藤 浩光, 松村 聡, 藍原 有弘, 伴 大輔, 落合 高徳, 工藤 篤, 田中 真二, 田邉 稔
Organizer
第23回日本消化器関連学会週間
Place of Presentation
グランドプリンホテル新高輪(東京都港区)
Year and Date
2015-10-08 – 2015-10-11
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[Presentation] 混合型肝癌の臨床病理学的検討2015
Author(s)
大庭 篤志, 伊藤浩光、水野裕貴、千代延記道、上田浩樹、大畠慶映、佐藤拓、赤星径一、光法 雄介, 松村 聡, 藍原 有弘, 伴 大輔, 落合 高徳, 工藤 篤, 田中 真二, 田邉稔
Organizer
第23回日本消化器関連学会週間
Place of Presentation
グランドプリンホテル新高輪(東京都港区)
Year and Date
2015-10-08 – 2015-10-11
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[Presentation] 新IPMN診療ガイドラインの検証2015
Author(s)
伊藤 浩光, 松村 聡, 光法 雄介, 伴 大輔, 藍原 有弘, 落合 高徳, 工藤 篤, 田中 真二, 田邉 稔
Organizer
第70回日本消化器外科学会総会
Place of Presentation
アクトシティ浜松(静岡県浜松市)
Year and Date
2015-07-15 – 2015-07-17
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[Presentation] 当科における肝内胆管癌手術症例の臨床的検討2015
Author(s)
大畠 慶映, 伴 大輔, 赤星 径一, 松村 聡, 光法 雄介, 藍原 有弘, 落合 高徳, 工藤 篤, 田中 真二, 田邉 稔
Organizer
第70回日本消化器外科学会総会
Place of Presentation
アクトシティ浜松(静岡県浜松市)
Year and Date
2015-07-15 – 2015-07-17
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[Presentation] 最新の超音波画像処理を駆使した予後解析と肝再生予測因子2015
Author(s)
工藤 篤, 伴 大輔, 水野 裕貴, 千代延 記道, 大庭 篤志, 上田 浩樹, 大畠 慶映, 佐藤 拓, 赤星 径一, 勝田 絵里子, 古山 貴基, 伊藤 浩光, 中尾 圭介, 松村 聡, 光法 雄介, 落合 高徳, 田中 真二, 田邉 稔
Organizer
第27回肝胆膵外科学会学術集会
Place of Presentation
ホテル グランパシフィック LE DAIBA(東京都港区)
Year and Date
2015-06-11 – 2015-06-13
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[Presentation] 乳頭部癌における深達度とリンパ節転移の相関性-膵頭十二指腸切除を施行した65例の臨床病理学的検討-2015
Author(s)
落合 高徳, 三浦 智也, 大畠 慶映, 佐藤 拓, 上田 浩樹, 大庭 篤志, 赤星 径一, 古山 貴基, 中尾 圭介, 勝田 絵里子, 伊藤 浩光, 光法 雄介, 松村 聡, 藍原 有弘, 伴 大輔, 工藤 篤, 入江 工, 野口 典男, 山崎 繁, 田中 真二, 田邉 稔
Organizer
第27回肝胆膵外科学会学術集会
Place of Presentation
ホテル グランパシフィック LE DAIBA(東京都港区)
Year and Date
2015-06-11 – 2015-06-13
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[Presentation] 肝胆膵領域癌に対する新規治療標的の探索2015
Author(s)
藍原 有弘, 田中 真二, 田邉 稔, Wands Jack
Organizer
第27回肝胆膵外科学会学術集会
Place of Presentation
ホテル グランパシフィック LE DAIBA(東京都港区)
Year and Date
2015-06-11 – 2015-06-13
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[Presentation] 下大静脈合併切除を伴う肝切除術2015
Author(s)
光法 雄介, 落合 高徳, 千代延 記道, 水野 裕貴, 勝田 絵里子, 中尾 圭介, 古山 貴基, 伊藤 浩光, 松村 聡, 藍原 有弘, 伴 大輔, 工藤 篤, 田中 真二, 田邉 稔
Organizer
第27回肝胆膵外科学会学術集会
Place of Presentation
ホテル グランパシフィック LE DAIBA(東京都港区)
Year and Date
2015-06-11 – 2015-06-13
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[Presentation] 新IPMN診療ガイドラインの妥当点と問題点2015
Author(s)
伊藤 浩光, 松村 聡, 光法 雄介, 伴 大輔, 藍原 有弘, 落合 高徳, 工藤 篤, 田中 真二, 田邉 稔
Organizer
第27回肝胆膵外科学会学術集会
Place of Presentation
ホテル グランパシフィック LE DAIBA(東京都港区)
Year and Date
2015-06-11 – 2015-06-13
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[Presentation] 肝内胆管癌化学療法感受性マーカーの検討2015
Author(s)
赤星 径一, 伴 大輔, 大庭 篤, 水野 裕貴, 千代延 記道, 劉 博, 上田 浩樹, 大畠 慶映, 佐藤 拓, 中尾 圭介, 古山 貴基, 勝田 絵里子, 伊藤 浩光, 松村 聡, 光法 雄介, 藍原 有弘, 落合 高徳, 工藤 篤, 田中 真二, 田邉 稔
Organizer
第27回肝胆膵外科学会学術集会
Place of Presentation
ホテル グランパシフィック LE DAIBA(東京都港区)
Year and Date
2015-06-11 – 2015-06-13
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[Presentation] 当科におけるIncidental Gallbladder Cancer (IGBC)についての検討2015
Author(s)
大畠 慶映, 松村 聡, 千代延 記道, 水野 裕貴, 上田 浩樹, 佐藤 拓, 大庭 篤志, 赤星 径一, 中尾 圭介, 古山 貴基, 勝田 絵里子, 伊藤 浩光, 光法 雄介, 藍原 有弘, 伴 大輔, 落合 高徳, 工藤 篤, 田中 真二, 田邉 稔
Organizer
第27回肝胆膵外科学会学術集会
Place of Presentation
ホテル グランパシフィック LE DAIBA(東京都港区)
Year and Date
2015-06-11 – 2015-06-13
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