血管新生阻害治療の盲点：大腸癌細胞の新たな環境適応機構とその制御法の開発

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04931
• Research Institution: Osaka Prefecture University
• Principal Investigator: 近藤 茂忠 大阪府立大学, 総合リハビリテーション学研究科, 教授 (40304513)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 増田 清士 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 准教授 (00457318) ; 二川 健 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (20263824)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 腫瘍血管新生 / 悪性腫瘍化 / 浸潤

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、がん細胞がVEGF/VEGF-R分子標的阻害薬を感知する分子基盤と、これら分子標的薬により活性化されるがん細胞の「適応プログラム」を解明し、このプログラムによるがん細胞悪性化のメカニズムを全容解明する。さらにその成果に基づいて、がん細胞をだます方法の確立を目的とする。
本年度に実施した研究の成果は以下である。まず、平成２７年度内に完了できなかった課題（VEGF以外の血管新生因子受容体を阻害した時の腫瘍細胞遊走能の活性化）について解析を進め、がん細胞に発現するFGF-R、PDGF-R、TGFb-R、cMet、Tie-2を阻害しても腫瘍細胞遊走能の活性化は誘導されないことを見出した。
次に、がん細胞のVEGFシステムの破綻を感知する分子基盤について、細胞膜受容体レベルで検討した結果、３種類の増殖因子受容体が感知を担っていることを同定した。これら受容体の細胞内シグナル伝達を解析し、cAblとp130Casが中核分子であることを明らかにした。この成果に基づき、感知受容体群を阻害できる化合物を探索し、２つの有効な低分子化合物を見出した（特許申請準備中）。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成２８年度に計画していた全ての研究課題を達成できた。

Strategy for Future Research Activity

研究課題の今後の推進方策については、当初予定通り、これまでの検討で見出したVEGF/VEGF-R分子標的阻害薬によって誘導されるノンコーディングRNA（VEGF-ncRNA, VEGFR1-ncRNA）を介したがん細胞の適応メカニズムの解明について、これらノンコーディングRNAの標的mRNAの同定と機能解析を重点的に検討する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Capric Acid Up-Regulates UCP3 Expression without PDK4 Induction in Mouse C2C12 Myotubes. (2016)
  • Author(s): Abe T, Hirasaka K, Kohno S, Tomida C, Haruna M, Uchida T, Ohno A, Oarada M, Teshima-Kondo S, Okumura Y, Choi I, Aoyama T, Terao J, Nikawa T.
  • Journal Title: J. Nutr. Sci. Vitaminol. Volume: 62 Pages: 32-39
  • DOI: 10.3177/jnsv.62.32.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] UCP3 is associated with Hax-1 in mitochondria in the presence of calcium ion. (2016)
  • Author(s): Hirasaka K, Mills EM, Haruna M, Bando A, Ikeda C, Abe T, Kohno S, Nowinski SM, Lago CU, Akagi KI, Tochio H, Ohno A, Teshima-Kondo S, Okumura Y, Nikawa T.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 472 Pages: 108-113
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.02.075.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural analysis of the TKB domain of ubiquitin ligase Cbl-b complexed with its small inhibitory peptide, Cblin. (2016)
  • Author(s): Ohno A, Ochi A, Maita N, Ueji T, Bando A, Nakao R, Hirasaka K, Abe T, Teshima-Kondo S, Nemoto H, Okumura Y, Higashibata A, Yano S, Tochio H, Nikawa T.
  • Journal Title: Arch Biochem Biophys. Volume: 594 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.abb.2016.02.014.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] アピゲニンによる大腸癌細胞悪性化の抑制とその分子機構の解明 (2016)
  • Author(s): 矢野千晶
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] VEGF受容体阻害剤による大腸がん細胞悪性化の分子機構の解明 (2016)
  • Author(s): 冨田知里
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] 血管新生阻害薬によるがん細胞の悪性化機構の解明 (2016)
  • Author(s): 相原可奈
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] Ⅱ型膜貫通型セリンプロテアーゼMSPLとペプチド性阻害剤との複合体結晶楮解析 (2016)
  • Author(s): 真板綾子
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] Elucidation of molecular mechanism by which VEGF-R inhibitors promote malignant phenotype of colon cancer cells (2016)
  • Author(s): 冨田知里
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] Calcium-Dependent Interactive between UCP3 and Hax-1 (2016)
  • Author(s): Ohno Ayako
  • Organizer: The 27th International Conference on Msgnetic Resonance in Biological Systems
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都市）
  • Year and Date: 2016-08-21 – 2016-08-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アピゲニンにがん細胞悪性化の抑制とその分子メカニズムの解明 (2016)
  • Author(s): 矢野千晶
  • Organizer: 第70回日本栄養・食糧学会大会
  • Place of Presentation: 武庫川女子大学中央キャンパス（兵庫県西宮市）
  • Year and Date: 2016-05-13 – 2016-05-15
• [Presentation] 無重力による筋細胞内シグナル・トランスダクション (2016)
  • Author(s): 内田貴之
  • Organizer: 第70回日本栄養・食糧学会大会
  • Place of Presentation: 武庫川女子大学中央キャンパス（兵庫県西宮市）
  • Year and Date: 2016-05-13 – 2016-05-15