2015 Fiscal Year Annual Research Report
閉経女性における過食肥満の誘発，脂肪性肝炎の発症と肝発癌のリスク増大の病態解明
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15H04935
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
山本 雅一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60220498)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10312852)
橋本 悦子 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (40130273)
有泉 俊一 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (40277158)
徳重 克年 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60188729)
後藤 直宏 東京海洋大学, 食品生産科学科, 教授 (60323854)
磯辺 智範 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70383643)
蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 性差 / エストラジオール / p62遺伝子欠損マウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は，明らかな飲酒歴がないが肝臓に脂肪が沈着し，進展した病態として炎症，線維化，発癌を伴う疾患である．NAFLDの罹患頻度には性差があり，これには女性ホルモンの作用低下が関係していると考えられている．本研究で用いたp62遺伝子欠損（p62-KO）マウスは，過食肥満やNAFLDなどのヒトメタボリック症候群に類似した表現型を呈する．p62-KOマウスの体重増加，摂餌量には性差があり，オスでは野生型（WT）マウスに比べ若齢時より体重と摂餌量が著明に増加するのに対し，メスでは25週齢以降の高齢時になってから体重増加が見られる．しかし，p62-KOマウスの表現型の性差に着目したNAFLDに関する解析は行われていない．本研究では，メスp62-KOマウスのNAFLD病態に着目し，NAFLDに対する女性ホルモンの抑制効果について検討することを目的とした．まず，25，35，50週齢時のメスp62-KOマウスにおける血中エストラジオール（E2）濃度を測定した．次に肝病理組織所見の性差について解析した．さらに，卵巣を摘出（OVX）したp62-KOマウスの肝病理組織所見，摂餌量，体重，血液生化学項目を測定した．また，インスリン感受性，耐糖能について評価した．メスp62-KOマウスにおける血中E2濃度は25週齢時に比べ，35週齢以降で有意に低下していた．また，オスマウスに比べ，メスp62-KOマウスでNAFLD進展が抑制されていた．p62-KO-OVX群では，25週齢で偽手術群に比べ体重が著明に増加し，肝脂肪化，炎症が進行していた．さらに，35週齢のp62-KO-OVX群ではインスリン抵抗性及び耐糖能異常が認められた．これらの結果より，p62-KOマウスにおけるNAFLD病態の発症はヒトと同様に性差があり，女性ホルモンにより抑制されることが強く示唆された．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の研究実績について，国内の学会に加えて国際学会（APASL2016）にても口演にて発表した．
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度において，p62-KOマウスにおけるNAFLD病態の発症はヒトと同様に性差があり，女性ホルモンにより抑制されることが強く示唆された．メスp62-KOマウスは閉経後の女性におけるNAFLD病態解明に有用なモデルであると考えられた．今後においては，エストラジオールの有するNAFLD病態の発症と進展における抑止効果の分子メカニズムを解明していく．
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Highly sensitive measurement of qualitative changes in glycosylation of mucin 1 for serodiagnosis of cholangiocarcinoma.2015
Author(s)
Matsuda A, Kuno A, Nakagawa T, Ikegara Y, Irimura T, Yamamoto M, Nakanuma Y, Miyoshi E, Nakamori S, Nakanishi H, Viwatthanasittiphong C, Strivatanakul P, Miwa M, Shoda J, Narimatsu H.
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Journal Title
Anal Chem
Volume: 87
Pages: 7274-81
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Whole exome sequencing reveals recurrent mutations in BRCA2 and FAT genes in acinar cell carcinomas of the pancreas.2015
Author(s)
Furukawa T, Sakamoto H, Takeuchi S, Ameri M, Kuboki Y, Yamamoto T, Hatori T, Yamamoto M, Sugiyama M, Ohike N, Yamaguchi H, Shimizu M, Shibata N, Shimizu K, Shiratori K.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 6
Pages: 8829
DOI
Peer Reviewed
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