性ホルモンと低酸素応答性分子による骨恒常性制御

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04963
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 宮本 健史 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (70383768)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 骨粗鬆症 / 破骨細胞 / 性ホルモン

Outline of Annual Research Achievements

今日の急激な超高齢社会の到来を受けて、骨粗鬆症の患者数は増加の一途をたどっている。骨粗鬆症は加齢や性ホルモンの欠乏など、様々な原因が複雑に絡んで発症することが知られているが、その詳細は不明であった。申請者はエストロゲン欠乏による閉経後骨粗鬆症モデルとしてマウスの両側卵巣切除モデルであるovariectomy (OVX)モデルを用い、OVXによるエストロゲン欠乏により骨吸収を担う破骨細胞内において低酸応答性の代表的な転写因子であるhypoxia inducible factor 1 alpha (HIF1α)がタンパク質レベルで蓄積すること、つまりエストロゲンは破骨細胞のHIF1αを蛋白質レベルで抑制する作用があること、またHIF1αの抑制剤の投与はOVXによる骨量減少を完全にブロックできることを世界に先駆けて見出し報告した（Proc Natl Acad Sci U S A. 2013）。また、女性のみではなく、男性骨粗鬆症モデルとして両側精巣切除モデルであるorchidectomy (ORX)において、HIF1αの阻害剤は骨量減少を完全にブロックできることを見出した（Biochem Biophys Res Commun. 2016）。本研究ではさらに、破骨細胞のHIF1αの抑制効果を持つ薬剤で、すでに上市されている薬剤を４剤同定し、ORXによる骨量減少はこれらHIF1αの抑制効果を持つ薬剤の投与により完全にブロックできることを見出し、これらの成果について論文で報告することができた（Biochem Biophys Res Commun. 2017）。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では、課題名の通り性ホルモンと低酸素応答性分子による骨恒常性の制御機構とその破綻による骨粗鬆症発症機構の解明を目指しているが、本研究では、目標通り低酸応答性の代表的な転写因子であるHIF1αが、女性においても男性においても骨粗鬆症発症の鍵分子であることを見出した。また、mouse geneticsのような遺伝子工学的な手法ではなく、より臨床に近い方法として、人為的にHIF1αを阻害する阻害剤も複数同定した。これらHIF1α阻害剤の一部はすでに臨床応用されているものであったことから、性ホルモン欠乏性の骨粗鬆症において、低酸素応答性分子による骨恒常性破綻のメカニズムの理解と、そのメカニズムの解明に基づく新たな治療法、およびその開発法のストラテジーを提案することができたと考えている。今日、HIF1αは様々な腫瘍においても治療標的として注目されており、特に骨に転移する乳がんや前立腺癌では腫瘍の治療のため性ホルモンを抑制する治療を行うことから、性ホルモン欠乏性の骨粗鬆症を発症することも少なくない。しかし、こういった性ホルモン欠乏性の骨粗鬆症では、腫瘍の治療のため性ホルモンの補充が行えない。今回の発見は、こうした腫瘍治療のための性ホルモン欠乏に基づく骨粗鬆症の治療にも有用であると考えられ、HIF1αを標的とした治療法は、閉経等による性ホルモン欠乏性骨粗鬆症に限らず、こうした腫瘍に関連した骨粗鬆症の治療法への発展が期待できることも、本研究が概ね順調に進展していると評価できる点であると考えている。

Strategy for Future Research Activity

女性および男性を問わず、破骨細胞のHIF1αが性ホルモン欠乏性の骨粗鬆症の発症の誘因となることを見出していること、すでに破骨細胞のHIF1αを阻害する阻害剤の開発にも成功していることから、今後はその阻害剤を使用するためのタイミングを決定するようなマーカー等の検索を行う。また、性ホルモン欠乏性の骨粗鬆症の発症を増強するような、飲酒や喫煙などの環境要因による骨粗鬆症発症機構の解明ならびにその制御法の解明を目指す。

Research Products

• [Journal Article] The nicotinic acetylcholine receptor α7 subunit is an essential negative regulator of bone mass. (2017)
  • Author(s): Mito K, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Nitta E, Iwama A, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7 Pages: 45597
  • DOI: 10.1038/srep45597
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A missense single nucleotide polymorphism in the ALDH2 gene, rs671, is associated with hip fracture. (2017)
  • Author(s): Takeshima K, Nishiwaki Y, Suda Y, Niki Y, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Uchida H, Inokuchi W, Tsuji T, Funayama A, Nakamura M, Matsumoto M, Toyama Y, Miyamoto T.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7 Pages: 428
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00503-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A serum metabolomics-based profile in low bone mineral density postmenopausal women. (2017)
  • Author(s): Miyamoto T, Hirayama A, Sato Y, Koboyashi T, Katsuyama E, Kanagawa H, Miyamoto H, Mori T, Yoshida S, Fujie A, Morita M, Watanabe R, Tando T, Miyamoto K, Tsuji T, Funayama A, Nakamura M, Matsumoto M, Soga T, Tomita M, Toyama Y.
  • Journal Title: Bone Volume: 95 Pages: 1-4
  • DOI: 10.1016/j.bone.2016.10.027
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Selective estrogen receptor modulators and the vitamin D analogue eldecalcitol block bone loss in male osteoporosis (2017)
  • Author(s): Sato Y, Tando T, Morita M, Miyamoto K, Kobayashi T, Watanabe R, Oike T, Matsumoto M, Nakamura M, Miyamoto T.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 482 Pages: 1430-1436
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.12.053
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Ibandronate concomitantly blocks immobilization-induced bone and muscle atrophy. (2016)
  • Author(s): Watanabe R, Fujita N, Takeda S, Sato Y, Kobayashi T, Morita M, Oike T, Miyamoto K, Matsumoto Y, Matsumoto M, Nakamura M, Miyamoto T.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 480 Pages: 662-668
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.112
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Selective Estrogen Receptor Modulators Suppress Hif1α Protein Accumulation in Mouse Osteoclasts (2016)
  • Author(s): Morita M, Sato Y, Iwasaki R, Kobayashi T, Watanabe R, Oike T, Miyamoto K, Toyama Y, Matsumoto M, Nakamura M, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Pages: e0165922
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0165922
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Smad4 is required to inhibit osteoclastogenesis and maintain bone mass (2016)
  • Author(s): Morita M, Yoshida S, Iwasaki R, Yasui T, Sato Y, Kobayashi T, Watanabe R, Oike T, Miyamoto K, Takami M, Ozato K, Deng CX, Aburatani H, Tanaka S, Yoshimura A, Toyama Y, Matsumoto M, Nakamura M, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 6 Pages: 35221.
  • DOI: 10.1038/srep35221
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of Nedd9 as a TGF-β-Smad2/3 Target Gene Involved in RANKL-Induced Osteoclastogenesis by Comprehensive Analysis (2016)
  • Author(s): Omata Y, Nakamura S, Koyama T, Yasui T, Hirose J, Izawa N, Matsumoto T, Imai Y, Seo S, Kurokawa M, Tsutsumi S, Kadono Y, Morimoto C, Aburatani H, Miyamoto T, Tanaka S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Pages: e0157992
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0157992
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Smad2/3 Proteins Are Required for Immobilization-induced Skeletal Muscle Atrophy (2016)
  • Author(s): Tando T, Hirayama A, Furukawa M, Sato Y, Kobayashi T, Funayama A, Kanaji A, Hao W, Watanabe R, Morita M, Oike T, Miyamoto K, Soga T, Nomura M, Yoshimura A, Tomita M, Matsumoto M, Nakamura M, Toyama Y, Miyamoto T
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 291 Pages: 12184-94
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.680579
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Vitamin D Deficiency with High Intact PTH Levels is More Common in Younger than in Older Women: A Study of Women Aged 39-64 Years (2016)
  • Author(s): Miyamoto T, Katsuyama E, Kanagawa H, Fujie A, Miyamoto H, Yoshida S, Mori T, Miyamoto K, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura M, Matsumoto M, Nishiwaki Y, Hirose H, Kanda T, Saito I, Toyama Y.
  • Journal Title: Keio J Med Volume: 65 Pages: 33-8
  • DOI: 10.2302/kjm.2015-0010-OA
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 骨代謝研究と骨粗鬆症研究の展開 (2016)
  • Author(s): 宮本健史
  • Organizer: 第３1回日本整形外科学会基礎学術総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-14
  • Invited
• [Presentation] 筋萎縮研究の最前線 不動性筋萎縮の発症機構 (2016)
  • Author(s): 宮本健史、松本守雄、中村雅也
  • Organizer: 第３1回日本整形外科学会基礎学術総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-14
  • Invited
• [Presentation] 骨代謝研究と骨粗鬆症研究の展開 骨粗鬆症と骨代謝研究の接点 (2016)
  • Author(s): 宮本健史、松本守雄、中村雅也
  • Organizer: 第３1回日本整形外科学会基礎学術総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-14
  • Invited
• [Presentation] 関節炎疾患における単球系細胞の役割 (2016)
  • Author(s): 宮本健史
  • Organizer: 第４４回日本臨床免疫学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2016-09-08 – 2016-09-09
  • Invited
• [Presentation] ビタミンDと骨粗鬆症 (2016)
  • Author(s): 宮本健史
  • Organizer: 第３４回日本骨代謝学会学術集会・第３回アジア太平洋骨代謝学会議
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2016-07-20 – 2016-07-23
  • Invited
• [Presentation] 骨代謝と骨粗鬆症 (2016)
  • Author(s): 宮本健史
  • Organizer: 第２回日本骨免疫学会
  • Place of Presentation: ホテルモントレ沖縄（沖縄県国頭郡）
  • Year and Date: 2016-07-06 – 2016-07-08
  • Invited