Clarification of the multistage carcinogenesis and basis of the innovative therapeutics for Renal Cell Carcinoma

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04975
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 馬場 理也 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 准教授 (10347304)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 江藤 正俊 九州大学, 大学病院, 教授 (90315078) ; 矢尾 正祐 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (00260787) ; 長嶋 洋治 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (10217995) ; 古屋 充子 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10361445)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 腎細胞癌 / 発がん分子機構 / FLCN / 転座型腎細胞癌

Outline of Annual Research Achievements

散発性腎細胞癌のおよそ8割を占める淡明細胞型腎細胞癌においては、VHLがん抑制遺伝子の機能欠損がおよそ90%の症例に認められる。近年の次世代シーケンスによる大規模ゲノム変異解析から淡明細胞型腎細胞癌において、発がんに促進的に働くと考えられるドライバー遺伝子変異が明らかにされており、他のがんと同様に腎細胞癌においても多段階発癌説が当てはまると考えられる。一方で淡明細胞型腎細胞癌以外の腎細胞癌においては、発がんの初期過程の遺伝子変異（がん抑制遺伝子の機能欠損やがん遺伝子の活性化）は明らかにされているものの、発がんに促進的に働くドライバー遺伝子変異やその発がんに果たす役割は未解明である。本研究ではがん抑制遺伝子FLCNの機能欠損が発がんの引き金となるBHD症候群関連腎細胞癌、および転座によるキメラTFE3遺伝子の発現を認める転座型腎細胞癌を対象に、腎癌モデルマウス、ヒト臨床検体ならびに各種細胞株を解析し研究を推進してきた。平成29年度は以下の様に研究を進めた。
・ヒトFLCN欠損腎細胞癌の全エクソンシーケンス解析により、ドライバー遺伝子候補を同定した。そのうち、有望なドライバー遺伝子候補であるクロマチンリモデリング関連因子は、転座型腎細胞癌においても遺伝子変異が認められる。このクロマチンリモデリング関連因子の遺伝子改変マウス（コンディショナルノックアウトマウス）を作製し、解析用の交配を進めた。
・転座型腎細胞癌で認めるキメラTFE3蛋白質が異常な機能を獲得した転写因子として発がんに寄与する事を、細胞株並びにマウスモデルの作製・解析を通して明らかにした。
・Flcnは細胞の代謝調節を介して、細胞内シグナルと遺伝子発現を制御する事を明らかにした。
・転座型腎細胞癌の診断に有効なマーカーを同定し、臨床検体でその有効性を確認した。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] National Cancer Institute(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: National Cancer Institute
• [Int'l Joint Research] National University of Singapore(Singapore)
  • Country Name: Singapore
  • Counterpart Institution: National University of Singapore
• [Journal Article] Folliculin regulates osteoclastogenesis through metabolic regulation (2018)
  • Author(s): Baba M, Endoh M, Ma W, Toyama H, Hirayama A, Nishikawa K, Takubo K, Hano H, Hasumi H, Umemoto T, Hashimoto M ,Irie N, Esumi C, Kataoka M, Nakagata N, Soga T, Yao M, Kamba T, Minami T, Ishii M, Suda T
  • Journal Title: Journal of Bone and Mineral Research Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: -
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] BHD-associated kidney cancer exhibits unique molecular characteristics and a wide variety of variants in chromatin remodeling genes (2018)
  • Author(s): Hasumi H., Furuya M, Tatsuno K, Yamamoto S, Baba M, Hasumi Yukiko, Isono Yasuhiro, Suzuki K, Jikuya R, Otake S, Muraoka K, Osaka K, Hayashi N, Makiyama K, Miyoshi Y, Kondo K, Nakaigawa N, Kawahara T, Izumi K, Teranishi J, Yumura Y, Uemura H, Nagashima Y, Metwalli A.R., Schmidt L.S., Aburatani H, Linehan W.M., Yao M.
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: -
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Splice-site mutation causing partial retention of intron in the FLCN gene in Birt- Hogg-Dube syndrome: a case report (2018)
  • Author(s): Furuya M, Kobayashi H, Baba M, Ito T, Tanaka R, Nakatani Y
  • Journal Title: BMC Medical Genomics Volume: 42 Pages: -
  • DOI: 10.1186/s12920-018-0359-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Review of hereditary leiomyomatosis renal cell carcinoma with focus on clinical and pathobiological aspects of renal tumors. (2017)
  • Author(s): Kuroda N, Ohe C, Kato I, Furuya M, Baba M, Nagashima Y, Nakatani Y, Murakami I, Zhou M, Michal M, He O, Amin MB
  • Journal Title: Polish Journal of Pathology Volume: 68 Pages: 284-290
  • DOI: 10.5114/pjp.2017.73920
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Establishment and characterization of BHD-F59RSVT, an immortalized cell line derived from a renal cell carcinoma in a patient with Birt-Hogg-Dube; syndrome. (2017)
  • Author(s): Furuya M, Hasumi H, Baba M, Tanaka R, Iribe Y, Onishi T, Nagashima Y, Nakatani Y, Isono Y, Yao M
  • Journal Title: Laboratory Investigation Volume: 97 Pages: 343-351
  • DOI: 10.1038/labinvest.2016.137
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] H255Y and K508R missense mutations in tumour suppressor folliculin (FLCN) promote kidney cell proliferation. (2017)
  • Author(s): Hasumi H, Hasumi Y, Baba M, Nishi H, Furuya M, Vocke CD, Lang M, Irie N, Esumi C, Merino MJ, Kawahara T, Isono Y, Makiyama K, Warner AC, Haines DC, Wei MH, Zbar B, Hagenau H, Feigenbaum L, Kondo K, Nakaigawa N, Yao M, Metwalli AR, Marston Linehan W, Schmidt LS
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 26 Pages: 354-366
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw392
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Xp11.2転座型腎細胞癌で認めるキメラTFE3転写因子の機能解析 (2018)
  • Author(s): 馬場理也、元島崇信、馬文娟、蓮見壽史 黄瑩、佐藤賢文、宮里パオラ、倉橋竜馬、 長嶋洋治、古屋充子、矢尾正祐 尾池雄一、神波大己
  • Organizer: 第106回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] BHD-associated kidney cancer exhibits unique molecular characteristics and a wide variety of mutations in chromatin remodeling genes (2018)
  • Author(s): Jikuya R, Furuya M, Baba M, Aburatani H, Metwalli AR, Schmidt LS, Linehan M, Yao M, Hasumi H
  • Organizer: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Characterization of chimeric TFE3 transcription factors found in Xp11.2 translocation renal cell carcinoma (2018)
  • Author(s): Motoshima T, Satou Y, Miyazato P, Hasumin H, Huang Y, Kadomatsu T, Yao M, Nagashima Y, Furuya M, Oike Y, Schmidt L.S., Kamba T, Linehan W.M., Baba M
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of hypoxia pathway in TFE3 translocation Renal Cell Carcinoma (RCC) (2018)
  • Author(s): Ma W, Motoshima T, Satou Y, Miyazato P, Hasumi H, Huang Y, Kadomatsu T, Kurahashi R, Nakagata N, Oike Y, Schmidt L.S., Kamba T, Linehan W.M., Baba M
  • Organizer: 2nd Kumamoto IRCMS Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Essential role of tumor suppressor Flcn in the regulation of cell proliferation and differentiation through metabolism (2018)
  • Author(s): Masaya Baba
  • Organizer: 2nd Kumamoto IRCMS Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 遺伝性腎癌症候群～その歴史と医学への貢献～ (2017)
  • Author(s): 馬場理也
  • Organizer: 日本生理人類学会第76 回大会
  • Invited
• [Presentation] Characterization of chimeric TFE3 transcription factors found in Xp11.2 translocation renal cell carcinoma (2017)
  • Author(s): Takanobu Motoshima, Hisashi Hasumi, Huang Ying, Yorifumi Sato, Paola Miyazato, Masahiro Yao, Yoji Nagashima, Mitsuko Furuya, Yuchi Oike, Tomomi Kamba, S Schmidt Laura, Lineha W Marston, Masaya Baba
  • Organizer: The 76th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [Presentation] Molecular Characteristics of Renal Cell Carcinomas in Patients with Birt-Hogg-Dube Syndrome (2017)
  • Author(s): Mitsuko Furuya, Hasumi Hisashi, Ikuma Kato, Masaya Baba, Yoji Nagashima, Yasuhiro Iribe, Yukio Nakatani, Masahiro Yao
  • Organizer: The 76th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [Presentation] BHD関連腎癌の発癌機構解析 (2017)
  • Author(s): 蓮見壽史、古屋充子、馬場理也、近藤慶一、中井川昇、山本尚吾、辰野健一、油谷浩幸、矢尾正祐
  • Organizer: 第48回腎癌研究会
• [Presentation] Sleeping Beauty transposon mutagenesisによるマウス腎癌関連ゲノム変異の解析 (2017)
  • Author(s): 馬場理也、元島崇信、入江信子、江角千晴、中潟直己、神波大己
  • Organizer: 第48回腎癌研究会
• [Presentation] Xp11転座型腎癌と診断された２症例のレトロスペクティブな解析 (2017)
  • Author(s): 元島崇信、西澤秀和、馬場理也、古屋充子、加藤生真、神波大己
  • Organizer: 第48回腎癌研究会
• [Presentation] Xp11.2転座腎細胞癌における発癌分子機構の解明 (2017)
  • Author(s): 馬場理也、元島崇信、蓮見壽史、黄瑩、Laura S. Schmidt、矢尾正祐、長嶋洋治、古屋充子、尾池雄一、江藤正俊、神波大己、W. Marston Linehan
  • Organizer: 第105回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] TFE3活性化腎細胞癌の診断補助マーカーの探索と評価 (2017)
  • Author(s): 元島宗信、馬場理也、蓮見壽史、加藤生真、長嶋洋治、黒田直人、高橋 渡、河野吉昭、矢尾正祐、江藤正俊、神波大己、古屋充子
  • Organizer: 第105回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] Clarification of the molecular mechanism for cancer development in Xp11.2 translocation renal cell carcinoma (2017)
  • Author(s): Masaya Baba, Ying Huang, Takanobu Motoshima, Hisashi Hasumi, Mitsuko Furuya, Yukiko Hasumi, Masahiro Yao, Yuichi Oike, Tomomi Kamba, Laura S. Schmidt, W. Marston Linehan
  • Organizer: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017
  • Int'l Joint Research
• [Book] Renal Cell Carcinoma Molecular Features and Treatment Updates, Chapter: Hereditary Renal Cell Carcinoma (2017)
  • Author(s): Masaya Baba, Laura S. Schmidt, W. Marston Linehan
  • Total Pages: 381
  • Publisher: Springer
  • ISBN: 978-4-431-55530-8