Bayesian modeling for analyzing, integrating and understanding of intracellular metabolic shifts

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H05325
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 島村 徹平 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (00623943)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: システム生物学 / ネットワーク解析 / 代謝シフト / マルチオミクス

Outline of Annual Research Achievements

著しく変動する外界の環境変化に応じて、細胞は代謝経路を流動的に調整することで生体内の恒常性を維持しているが、その詳細な分子機構は未解明のままである。本研究課題では、ゲノム、エピゲノム、メタボローム、プロテオーム、トランスクリプトームといった多階層のオミクスデータをベイズ的アプローチにより統合し、予測精度の高い階層横断的な代謝流束ネットワークを推定することにより、細胞内代謝シフトを解析、統合、理解するための方法論を開発する。また、代謝異常やがんにおけるエネルギー代謝のリプログラミングや薬剤抵抗性のメカニズム解明、疾病診断、各種疾患マーカーの探索などへの応用を試みる。平成２９年度は以下の進展があった。①：前年度開発したミカエリス・メンテン式に基づく代謝酵素と代謝流速の関係性に加え、代謝物の構造情報の制約を事前情報として取り柄れた代謝物・代謝流速予測のためのベイズ推定法を開発した。②：推定されたケース群とコントロール群の代謝流速ネットワークを比較し、代謝流速に影響を及ぼす因子を同定する解析手法を開発した。③：①および②で開発した手法をシミュレーションデータに適用し、解析手法の問題点と推定精度を検証した。④：研究協力者との連携の下、開発手法を同位体標識を利用したメタボロームデータ、および代謝酵素をノックダウン・過剰発現した実験データに適用し、代謝流速に影響を及ぼす因子を同定するとともに、その因子の分子生物学的な検証を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究課題に必要な解析の要素技術を開発し、研究協力者との共同研究も順調に進めることができた。

Strategy for Future Research Activity

研究協力者との有機的な連携の下で、代謝シフトに関する知識を深化させるとともに、代謝異常やがんにおけるエネルギー代謝のリプログラミングや薬剤抵抗性のメカニズム解明、疾病診断、各種疾患マーカーの探索などへの応用に繋げる情報解析基盤技術に開発に繋げる。

Research Products

• [Journal Article] ER stress signaling promotes the survival of cancer 'persister cells' tolerant to EGFR tyrosine kinase inhibitors. (2017)
  • Author(s): Terai H, Kitajima S, Potter DS, Matsui Y, Gutierrez Quiceno L, Chen T, Kim TJ, Rusan M, Thai TC, Piccioni F, Donovan KA, Kwiatkowski N, Hinohara K, Wei G, Gray NS, Fischer ES, Wong KK, Shimamura T, Letai A, Hammerman PS, Barbie DA.
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 78(4) Pages: 1044-1057
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1904
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Integrated molecular characterization of the lethal pediatric cancer pancreatoblastoma. (2017)
  • Author(s): Isobe T, Seki M, Yoshida K, Sekiguchi M, Shiozawa Y, Shiraishi Y, Kimura S, Yoshida M, Inoue Y, Yokoyama A, Kakiuchi N, Suzuki H, Kataoka K, Sato Y, Kawai T, Chiba K, Tanaka H, Shimamura T et al. and Takita J.
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 78(4) Pages: 865-876
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2581
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adaptive NetworkProfiler for Identifying Cancer Characteristic-Specific Gene Regulatory Networks. (2017)
  • Author(s): Park H, Shimamura T, Imoto S, Miyano S.
  • Journal Title: J Comput Biol Volume: 25(2) Pages: 130-145
  • DOI: 10.1089/cmb.2017.0120
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comprehensive genetic analysis of donor cell derived leukemia with KMT2A rearrangement. (2017)
  • Author(s): Taniguchi R, Muramatsu H, Okuno Y, Suzuki K, Obu S, Nakatochi M, Shimamura T, Takahashi Y, Horikoshi Y, Watanabe K, Kojima S.
  • Journal Title: Pediatr Blood Cancer Volume: 65(2) Pages: e26823
  • DOI: 10.1002/pbc.26823
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Japanese genome-wide association study identifies a significant colorectal cancer susceptibility locus at chromosome 10p14. (2017)
  • Author(s): Takahashi Y, Sugimachi K, Yamamoto K, Niida A, Shimamura T, Sato T, Watanabe M, Tanaka J, Kudo S, Sugihara K, Hase K, Kusunoki M, Yamada K, Shimada Y, Moriya Y, Suzuki Y, Miyano S, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 108(11) Pages: 2239-2247
  • DOI: 10.1111/cas.13391
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PRC2-mediated transcriptomic alterations at the embryonic stage govern tumorigenesis and clinical outcome in MYCN-driven neuroblastoma. (2017)
  • Author(s): Tsubota S, Kishida S, Shimamura T, Ohira M, Yamashita S, Cao D, Kiyonari S, Ushijima T, Kadomatsu K.
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 77(19) Pages: 5259-5271
  • DOI: 10.1158/0008-5472
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic relevance of genetic alterations in diffuse lower-grade gliomas. (2017)
  • Author(s): Aoki K, Nakamura H, Suzuki H, Matsuo K, Kataoka K, Shimamura T, Motomura K, Ohka F, Shiina S, Yamamoto T, Nagata Y, Yoshizato Y, Mizoguchi M, Abe T, Momii Y, Muragaki Y, Watanabe R, Ito I, Sanada M, Yajima H, Morita N, Takeuchi I, Miyano S, Wakabayashi T, Oagwa S, Natsume A.
  • Journal Title: Neuro-Oncology Volume: 20(1) Pages: 66-77
  • DOI: 10.1093/neuonc/nox132
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recurrent SPI1 (PU.1) fusions in high-risk pediatric T cell acute lymphoblastic leukemia. (2017)
  • Author(s): Seki M, Kimura S, Isobe T, Yoshida K, Ueno H, Nakajima-Takagi Y, Wang C, Lin L, Kon A, Suzuki H, Shiozawa Y, Kataoka K, Fujii Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Shimamura T et al. and Takita J.
  • Journal Title: Nat Genet Volume: 49(8) Pages: 1274-1281
  • DOI: 10.1038/ng.3900
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long Noncoding RNA JHDM1D-AS1 Promotes Tumor Growth by Regulating Angiogenesis in Response to Nutrient Starvation. (2017)
  • Author(s): Kondo A, Nonaka A, Shimamura T, Yamamoto S, Yoshida T, Kodama T, Aburatani H, Osawa T.
  • Journal Title: Mol Cell Biol Volume: 37(18) Pages: e00125-17
  • DOI: 10.1128/MCB.00125-17
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] phyC: Clustering cancer evolutionary trees. (2017)
  • Author(s): Matsui Y, Niida A, Uchi R, Mimori K, Miyano S, Shimamura T.
  • Journal Title: PLoS Comput Biol Volume: 13(5) Pages: e1005509
  • DOI: 10.1371/journal.pcbi.1005509
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dynamically and epigenetically coordinated GATA/ETS/SOX transcription factor expression is indispensable for endothelial cell differentiation. (2017)
  • Author(s): Kanki Y, Nakaki R, Shimamura T, Matsunaga T, Yamamizu K, Katayama S, Suehiro JI, Osawa T, Aburatani H, Kodama T, Wada Y, Yamashita JK, Minami T.
  • Journal Title: Nucleic Acids Res Volume: 45(8) Pages: 4344-4358
  • DOI: 10.1093/nar/gkx159
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Addiction to the IGF2-ID1-IGF2 circuit for maintenance of the breast cancer stem-like cells. (2017)
  • Author(s): Tominaga K, Shimamura T, Kimura N, Murayama T, Matsubara D, Kanauchi H, Niida A, Shimizu S, Nishioka K, Tsuji EI, Yano M, Sugano S, Shimono Y, Ishii H, Saya H, Mori M, Akashi K, Tada KI, Ogawa T, Tojo A, Miyano S, Gotoh N.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 36(9) Pages: 1276-1286
  • DOI: 10.1038/onc.2016.293
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Extracellular Acidic pH Activates the Sterol Regulatory Element-Binding Protein 2 to Promote Tumor Progression. (2017)
  • Author(s): Kondo A, Yamamoto S, Nakaki R, Shimamura T, Hamakubo T, Sakai J, Kodama T, Yoshida T, Aburatani H, Osawa T.
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 18(9) Pages: 2228-2242
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.02.006
  • Peer Reviewed
• [Presentation] GIMLET: Identifying Biological Modulators in Context-Specific Gene Regulation Using Local Energy Statistics (2017)
  • Author(s): 島村徹平
  • Organizer: CIBB2017(Computational Intelligence methods for Bioinformatics and Biostatistics)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 生命科学におけるビッグデータ駆動型科学の実践と将来 (2017)
  • Author(s): 島村徹平
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • Invited
• [Presentation] Sparse Regression Modeling of Drug Response with A Localized Estimation Framework (2017)
  • Author(s): 島村徹平
  • Organizer: ISMB/ECCB2017(Intelligent Systems for Molecular Biology and the 16TH European Conference on Computational Biology)
  • Int'l Joint Research