2015 Fiscal Year Annual Research Report
疾患に関わる代謝経路の制御と理解を実現する合成生物学の新技術
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15H05371
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
小松 徹 東京大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (40599172)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ケミカルバイオロジー / 創薬化学 / 生化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は，癌における (A) アミノ酸，(B) 脂質，(C) 補酵素の3つの代謝過程を，秒～分単位で大きく変化させる実験系を開発することを目指すものである．前年度の検討より，これらのプロトタイプとなるシステムを立ち上げ，一連の実験系の確立に向けた予備検討を完了した．以下に具体的な内容を述べる．
(A) 癌におけるアミノ酸代謝に対する摂動系の開発：glycine代謝系に摂動を与える実験系において，これに関わる酵素のはたらきを明らかにすることができた．ここで見出された酵素のはたらきは，癌において高活性が観察されるものであり，癌における代謝異常を理解する重要な知見となることが期待される．
(B) 脂質代謝物産生系の制御：脂質加水分解酵素Phospholipaseの細胞内局在を有機小分子によって制御する仕組みを確立し，期待どおり，10秒以内という時間スケールで細胞内膜上にPhospholipase を局在させることができることを確かめた．
(C) 細胞内メチル化酵素活性の制御法の確立：SAM依存型酵素であるprotein L-isoaspartyl methyltransferaseの活性を利用してS-adenosylmethionine（SAM）の濃度を評価する仕組みを確立し，これと利用して，どのような基質を用いることで細胞内のSAM濃度に摂動を与えることができるかをin vitroで調べる研究を進めてきた．これと関連して，当初予想しなかった新たな知見として，細胞の密度や細胞外の特定の代謝物濃度などの細胞の周辺環境に依存して細胞内のSAM濃度が大きく影響を受けるという興味深い知見が得られたことから，そのメカニズムの理解を目指した研究を展開し，SAM濃度の活性検出系の開発と併せてこれらの成果を論文投稿した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
上述のとおり，研究の初年度の段階で，(A) アミノ酸，(B) 脂質，(C) 補酵素の3つの代謝過程に摂動を与える実験系の作成において，それぞれ最低1つずのプロトタイプの実験系の確立に成功し，そのうちの1つの研究成果に関しては成果をまとめて論文投稿する段階まで歩を進めた．次年度以降は，これらの摂動系によって観察される事象の詳細な理解を進めると共に，生化学，構造生物学，システム生物学，メタボロミクスなどの多様な分野の研究者との共同研究を展開しつつ，より多様かつ高度な摂動系の開発に精力を注いでいくことができると期待され，本研究期間中に，本研究の目標に掲げた「代謝過程に摂動を与える研究の方法論」の確立をおこなうことが十分に可能であると予想される．
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は現在までに観察されている事象の詳細な理解を進め，より応用性，汎用性の高い実用的な実験系の開発へと繋げることを目指す．
(A) 癌におけるアミノ酸代謝に対する摂動系の開発：glycine代謝系に摂動を与える実験系において，見出された酵素のはたらきのより詳細な理解を進める．また，これと合わせて，実際にglycine代謝系に摂動を与えた結果として観察される種々の代謝物のはたらきを抑える薬剤をスクリーニングにより取得し，抗癌剤の候補として評価をおこなうことを目指す．
(B) 脂質代謝物産生系の制御：Phospholipaseの細胞内局在に伴い，興味深い細胞の挙動が観察されたことから，本年度は，このフェノタイプにどのような脂質シグナル分子が関わっているかを明らかにする研究を進めていく．
(C) 細胞内メチル化酵素活性の制御法の確立：in vitroでSAM濃度に摂動を与えることができた化合物を細胞系に適用し，生細胞系における有用性を検証すると共に，ここで得られる知見からフィードバックを受けて更なる分子の開発を進めていく．
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Research Products
(29 results)
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[Journal Article] Artificial Ligands of Streptavidin (ALiS): Discovery, Characterization, and Application for Reversible Control of Intracellular Protein Transport2015
Author(s)
Takuya Terai, Moe Kohno, Gaelle Boncompain, Shigeru Sugiyama, Nae Saito, Ryo Fujikake, Tasuku Ueno, Toru Komatsu, Kenjiro Hanaoka, Takayoshi Okabe, Yasuteru Urano, Franck Perez, and Tetsuo Nagano
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Journal Title
J. Am. Chem. Soc.
Volume: 137
Pages: 10464-10467
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Gliotoxin Suppresses NF-κB Activation by Selectively Inhibiting Linear Ubiquitin Chain Assembly Complex (LUBAC)2015
Author(s)
Hiroki Sakamoto, Shinichiro Egashira, Nae Saito, Takayoshi Kirisako, Simon Miller, Yoshiteru Sasaki, Tadahiko Matsumoto, Manabu Shimonishi, Toru Komatsu, Takuya Terai, Tasuku Ueno, Kenjiro Hanaoka, Hirotatsu Kojima, Takayoshi Okabe, Soichi Wakatsuki, Kazuhiro Iwai, and Tetsuo Nagano
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Journal Title
ACS Chem. Biol.
Volume: 10
Pages: 675-681
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Analysis of Chemical Equilibrium of Si-substituted Fluorescein and its Application to Develop a Scaffold for Red Fluorescent Probes2015
Author(s)
Kazuhisa Hirabayashi, Kenjiro Hanaoka, Toshio Takayanagi, Yuko Toki, Takahiro Egawa, Mako Kamiya, Toru Komatsu, Tasuku Ueno, Takuya Terai, Kengo Yoshida, Masanobu Uchiyama, Tetsuo Nagano, and Yasuteru Urano
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Journal Title
Anal. Chem.
Volume: 87
Pages: 9061-9069
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of tissue-restricted bio-reaction suitable for in vivo targeting by fluorescent substrate library-based enzyme discovery2015
Author(s)
Kentaro Yoshioka, Toru Komatsu, Akihiro Nakada, Jun Onagi, Yugo Kuriki, Mitsuyasu Kawaguchi, Takuya Terai, Tasuku Ueno, Kenjiro Hanaoka, Tetsuo Nagano, and Yasuteru Urano
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Journal Title
J. Am. Chem. Soc.
Volume: 137
Pages: 12187-12190
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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