2015 Fiscal Year Annual Research Report
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15H05569
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
佐々木 拓哉 東京大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (70741031)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 神経回路 / マルチユニット記録 / ストレス応答 / 海馬 / 局所場電位 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ストレス応答における脳活動パターンと末梢活動の関連を解明することを目指した。はじめに実験技術を確立するために、マウスやラットにおいて、数十本の脳波測定用電極を脳に埋め込み、同時に、腹部に心電図測定電極を埋め込んだ。これらの電極の信号を１つの装置に効率的に取り込むために、動物の頭部に慢性的に設置できる電子回路基板を作成した。手術の訓練や電極位置の実験検討を繰り返し、現在では、ほぼ確実に生体電気信号の大規模測定が可能となっている。本方法論は、現在１つの論文としてまとめ、Journal of Pharmacological Science誌に投稿中である。多数の脳波と心電図を同時に記録する方法としては、最も簡便かつ効率的な計測法が確立できたと考える。この技術を用いて、ストレス応答に対する生体信号の変動を解析している。これまでに、ラットに社会的敗北ストレスを加える行動実験を行っても、本計測システムが安定であることを確認している。
また、確立した脳波計測法の有効性を検討し、病態生理学研究に生かすため、脳が低還流状態に陥った際の局所場電位変動を調べた。その結果、大脳新皮質と海馬では、低還流状態に対し、異なった電気的応答の時間変化を示すことを見出した。本研究成果は、Neuroscience Research誌に掲載された(Nishimura et al, 2016)。さらに、実験に用いる齧歯目動物の行動学的特徴を明らかにするため、複数の選択肢が存在するような複雑な行動課題中の行動パターンを解析した。その結果、動物は試行錯誤を繰り返すほど、正しい解答に到達するまでの時間が短くなることを示した。この研究成果は、Scientific Reportsに掲載された（Igata, Sasaki*, Ikegaya*, 2016）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題の１つである (1)ストレス応答への順応過程については、動物の行動試験パラダイムを確立した。具体的には、ラットがストレス応答に順応しなければ報酬が得られないような行動タスクを設計した。通常、動物は一度ストレス刺激を体験してしまうと、二度とその環境には自ら入ることがなくなってしまうが、ストレス刺激として電気刺激の強度を様々に調節することで、どのような動物でも電気刺激に自ら順応しつつ、報酬を得るような行動を呈するようになった。現在は、こうした行動中のラットに大規模計測法（研究実績の概要に記述）を適用し、海馬の多細胞活動と自律神経活動の相関を調べている。もう１つの課題である (2)慢性応答による機能破綻については、他個体に攻撃されるような社会的敗北ストレスを用いた行動実験法を確立した。敗北ストレスに慢性的に暴露された動物において、様々な脳部位の電気的活動を計測したところ、海馬の歯状回において、顕著に活動レベルの低下が観察された。本成果は、現在１つの論文としてまとめ、学術誌に投稿中である。さらに本現象の生理メカニズムを詳しく調べるために、同様の計測法を適用して解析を行っている。本ストレスモデルでは、動物どうしの接触が必要であるため、計測法の安定性が懸念されていたが、適切な保護具を取り付ければ、電気ノイズがほとんどなく、安定した計測が可能である。特に着目しているのは、脳におけるストレス記憶の再生過程であり、海馬などの領域でストレス情報を表象するニューロンの活動が再生された際に、末梢の自律神経系にも影響が及ぶか調べている。得られる結果は、従来の仮説の妥当性を機能動態の観点から再検討し、根本療法の標的考案に貢献できると期待している。
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| Strategy for Future Research Activity |
行動課題と電気生理計測法が確立できたため、今後は実際のデータ取得を推進していく。具体的には、大脳皮質領域に数十本の電極を埋め込み、脳波を参照しながら、目的位置である海馬や前頭前皮質に到達させる。同時に心電図計測用の電極を背部の皮下に埋入する。ここまでは、すべての実験目的に共通のプロトコルである。（１）能動的にストレス刺激を受容するような迷路課題を動物に学習させ、順応を調べる。順応では、前頭前皮質など高次脳領域がトップダウン的に下位神経系を制御する機構を解析する。また、ストレス記憶に対応した神経細胞は、重要なエピソードとして、ストレッサー非存在時の休憩中にも繰り返し活動し、これが記憶想起のメカニズムになると考えられる。日数を経て発現する順応との時間変化を照合する。（２）慢性的なストレス応答による機能破綻を調べる。社会的敗北ストレスに対応した細胞は、繰り返し活動が再生されると予想される。この際に、自律神経系などの末梢反応にまで同調した変化が見られるか解析する。このような現象は、中枢と末梢の同時記録によって初めて検証可能であり、ストレス経験後の不安や心的外傷など、心因性由来の身体不調の発症機序を直接的に考察できるものと期待する。また本研究では、網羅的な機能計測の利点を生かし、破綻過程において、全身神経系の連関パターンの変化を解明する。例えば、初めに異常が生じるのはどの脳部位で、これがどのように全体のバランスを乱すか、といった時系列変化を記述する。
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Research Products
(23 results)
