Investigation of the pathogeneisis of myelodysplastic syndromes and its therapeutic biomarkers

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H05668
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 吉田 健一 京都大学, 医学研究科, 助教 (50738226)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 癌 / ゲノム

Outline of Annual Research Achievements

骨髄異形成症候群（MDS）は、血球形態の異常を伴った骨髄不全と急性骨髄性白血病への移行を特徴とする骨髄性腫瘍である。MDSにおいては一部の症例で脱メチル化剤が有効であるが、治療効果を予測できるマーカーはこれまで同定されていなかった。本研究では、高リスクMDS で脱メチル化剤Azacitidineによる治療前後に経時的に採取された72例のMDS 試料について骨髄性腫瘍におけるドライバー遺伝子の標的遺伝子シークエンスを行った。平均1000×と高深度でシーケンスすることにより、正確に変異アレル頻度を測定し、治療前後のクローンサイズおよびクローン構造の変化を解析することが可能であり、治療効果と相関する遺伝子異常について解析した。治療効果と変異アレル頻度から測定されたクローンサイズの変化はよく相関しており、寛解例ではクローンサイズが著明に減少していた。本コホートで最も高頻度に認められた遺伝子異常はTP53変異であったが、完全寛解が得られた症例のほとんどはTP53変異例であり、TP53変異がAzacitidine治療奏功性のマーカーとなることが示唆された。また、前年度に行ったRNAシーケンスによりMDS症例の発現解析を行い、その結果MDS症例は大きく発現パターンから2群に分けられることがわかった。1群（Class-I）は赤芽球系の遺伝子の発現の亢進に特徴づけられ、もう1群（Class-II）はシグナル分子や幹細胞に関わる遺伝子の発現が亢進しており、Class-IIの症例では高頻度に白血病化がみられており、Class-Iに比べて予後不良であった。本研究で同定されたTP53変異による脱メチル化剤の効果の予測や、遺伝子発現による予後予測は今後の臨床的な応用が期待される。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Radboud University(オランダ)
  • Country Name: NETHERLANDS
  • Counterpart Institution: Radboud University
• [Int'l Joint Research] Cleaveland clinic(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Cleaveland clinic
• [Journal Article] Dynamics of clonal evolution in myelodysplastic syndromes. (2017)
  • Author(s): Makishima H, Yoshizato T, Yoshida K, Sekeres MA, Suzuki H, Nagata Y, Sanada M, Okuno Y, Hirsch C, Kuzmanovic T, Sato Y, Sato-Otsubo A, Shiraishi Y, Chiba K, Haferlach C, Kern W, Tanaka H, Shiozawa Y, Nakamaki T, Miyawaki S, Chiba S, Miyano S, Shih LY, Haferlach T, Ogawa S, Maciejewski JP et al.
  • Journal Title: Nature Genetics Volume: 49 Pages: 204-212
  • DOI: 10.1038/ng.3742.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Clonal evolution in myelodysplastic syndromes. (2017)
  • Author(s): da Silva-Coelho P, Kroeze LI, Yoshida K, Koorenhof-Scheele TN, Knops R, van de Locht LT, de Graaf AO, Massop M, Sandmann S, Dugas M, Stevens-Kroef MJ, Cermak J, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, de Witte T, Blijlevens NMA, Muus P, Huls G, van der Reijden BA, Ogawa S, Jansen JH.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1038/ncomms15099.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Recurrent genetic defects on chromosome 5q in myeloid neoplasms. (2017)
  • Author(s): Hosono N, Makishima H, Mahfouz R, Przychodzen B, Yoshida K, Jerez A, LaFramboise T, Polprasert C, Clemente MJ, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Sanada M, Cui E, Verma AK, McDevitt MA, List AF, Saunthararajah Y, Sekeres MA, Boultwood J, Ogawa S, Maciejewski JP.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 8 Pages: 6483-6495
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14130.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Impact of genetic alterations in stem-cell transplantation for myelodysplasia and secondary acute myeloid leukemia. (2017)
  • Author(s): Yoshizato T, Nannya Y, Atsuta Y, Shiozawa Y, Iijima-Yamashita Y, Yoshida K, Shiraishi Y, Suzuki H, Nagata Y, Sato Y, Kakiuchi N, Matsuo K, Onizuka M, Kataoka K, Chiba K, Tanaka H, Ueno H, Nakagawa MM, Itonaga H, Kanda Y, Sekeres MA, Maciejewski JP, Miyazaki Y, Sanada M, Miyano S, Makishima H, Ogawa S et al.
  • Journal Title: Blood Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1182/blood-2016-12-754796.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Somatic PHF6 mutations in 1760 cases with various myeloid neoplasms. (2016)
  • Author(s): Mori T, Nagata Y, Makishima H, Sanada M, Shiozawa Y, Kon A, Yoshizato T, Sato-Otsubo A, Kataoka K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Ishiyama K, Miyawaki S, Mori H, Nakamaki T, Kihara R, Kiyoi H, Koeffler HP, Shih LY, Miyano S, Naoe T, Haferlach C, Kern W, Haferlach T, Ogawa S, Yoshida K.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 30 Pages: 2270-2273
  • DOI: 10.1038/leu.2016.212.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Genetic Landscape and Clonal Evolution Following 5-Aza Therapy in Patients with High-Risk Myelodysplastic Syndromes (2016)
  • Author(s): June Takeda, Yusuke Shiozawa, Yuichi Shiraishi, Yusuke Okuno, Keisuke Kataoka, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Masashi Sanada, Shigeru Chiba, Norio Asou, Hitoshi Kiyoi, Yasushi Miyazaki, Hideki Makishima, Satoru Miyano, Seishi Ogawa, Kenichi Yoshida et al.
  • Organizer: 58th ASH Annual Meeting & Expositionnual meeting
  • Place of Presentation: San Diego
  • Year and Date: 2016-12-05 – 2016-12-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Clonal evolution following azacitidine therapy in patients with high-risk myelodysplastic syndromes (2016)
  • Author(s): June Takeda, Kenichi Yoshida, Tetsuichi Yoshizato, Yusuke Shiozawa, Hideki Makishima, Yasuhito Nannya, Hiromichi Suzuki, Yuichi Shiraishi, Yusuke Okuno, Kenichi Chiba, Satoru Miyano, Masashi Sanada, Kensuke Usuki, Shigeru Chiba, Norio Asou, Yasuyuki Miyazaki, Tomoki Naoe, Hitoshi Kiyoi, Yukio Kobayashi, Seishi Ogawa
  • Organizer: 第78回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-13
• [Presentation] Clonal evolution following azacitidine therapy in patients with high-risk my elodysplastic syndromes (2016)
  • Author(s): 竹田 淳恵、吉田 健一、牧島 秀樹、白石 友一、千葉 健一、千葉 滋、麻生 範雄、宮﨑 泰司、直江 知樹、清井 仁、宮野 悟、小川 誠司
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-07 – 2016-10-07