2015 Fiscal Year Annual Research Report
敗血症性DICの生存率向上を目指して－ヒストンを標的とした新規治療戦略の探索－
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15H05684
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
伊藤 隆史 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 講師 (20381171)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 集中治療 / 敗血症 / DAMPs |
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| Outline of Annual Research Achievements |
敗血症時の生存率を左右する因子として、細胞外ヒストンが注目を集めている。近年我々は、遺伝子組換え型トロンボモジュリン製剤（rTM）およびグリコサミノグリカンがヒストンの毒性を中和することを報告してきた。本研究では、rTMにグリコサミノグリカン鎖が付加されたrTMタイプII、抗ヒストン中和抗体を中心に、致死性因子ヒストンを標的とした新規敗血症治療法開発へ向けた基盤を作り上げることを目的としている。平成27年度は、rTMタイプIIのヒストンに対する親和性を水曜振動子マイクロバランス法（QCM）で検討し、rTMタイプIIは従来のrTMタイプIと比較して、ヒストンに対する親和性が高いことを確認した。また、rTMや抗ヒストン中和抗体の効果を評価する実験系として、ヒストン刺激による血小板凝集試験、ヒストン刺激による好中球細胞外トラップ（NETs）放出試験の実験条件を最適化し、rTMタイプIIがこれらの実験系でヒストンの作用を効率的に抑制することを確認した。現在、これらの最適化された実験系の中で、抗ヒストン中和抗体のうち中和活性の強いものを選択している段階で、平成28年度は、これらのスクリーニング検査で得られた中和活性の強いrTMタイプII製剤や抗体の効果を、敗血症モデル動物で検討する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成27年度に予定していた候補薬剤の精製および確保は計画通りに進んでいて、候補薬剤のヒストンへの親和性や中和活性の評価も八割程度進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成27年度の候補薬剤のスクリーニングで、ヒストン中和活性を認めたものについて、その効果を敗血症モデル動物で検討する。具体的には、ラットの静脈内にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）を投与する菌血症モデル、静脈内にヒストンを投与する播種性血管内凝固症候群（DIC）モデル、マウスの盲腸結紮穿刺（CLP）モデルを採用し、生存率、血球数、凝固関連分子マーカー、組織所見を評価し、敗血症病態を軽減しうる候補薬剤を選択する。
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