Neuroendocrinology of Social Behavior

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H05724
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 小川 園子 筑波大学, 人間系, 教授 (50396610)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): Pavlides C 筑波大学, 人間系, 教授 (50712808) ; 高橋 阿貴 筑波大学, 人間系, 准教授 (30581764) ; 塚原 伸治 埼玉大学, 理工学研究科, 教授 (90318824) ; 小出 剛 国立遺伝学研究所, 遺伝形質研究系, 准教授 (20221955) ; 坂本 浩隆 岡山大学, 自然科学研究科, 准教授 (20363971)
• Project Period (FY): 2015-05-29 – 2020-03-31
• Keywords: エストロゲン受容体アルファ / エストロゲン受容体ベータ / 社会行動神経回路 / ステロイドホルモン / 思春期 / 性特異的行動

Outline of Annual Research Achievements

（１）性ステロイドホルモンの「活性作用」による社会行動神経ネットワーク機能制御：雄の性行動と攻撃行動を中心に、各々の神経ネットワークに局在するエストロゲン受容体（ER)aとERbの役割分担とその脳内作用機序の理解に向けた解析を進めた。既存のERaCreマウスを用いて組織解析を進めていたところ、特定の脳部位ではERa発現細胞特異的に神経活動を操作した場合の行動効果を解析するには不十分であることが明らかとなったことから、新たにERa-tTAマウスの開発を試みた。しかしながら、結果として十分なERa発現を得ることができなかった。一方、ERb-iCreマウスを用いた解析は順調に進み、雄マウスの性行動と攻撃行動の表出に重要な役割を果たす内側扁桃体に局在するERβ陽性ニューロンが分界条床核へ投射領域していること、またこの回路が発情雌と非発情雌の違いの識別に重要な役割を果たしていることが見出された。
（２）性ステロイドホルモンの「形成作用」による社会行動神経ネットワークの構築：可逆的にERaあるいはERbの発現をノックダウン（KD）する手法を用いて、発達途上での性ステロイドホルモンの形成作用による社会行動神経ネッ トワークの構築と成長後の社会行動表出におけるERaとERbの役割とその分子神経組織基盤の解析を進めた。離乳後 から性成熟までの一定期間でのみ、視床下部腹内側核でのERaの発現をKDした場合、性成熟後の性行動の発現が抑制されることを見出した。
（３）雌に特有な社会行動の発現調節における性ステロイドホルモン受容体の役割：29年度に引き続き、出産後雌の養育行動や攻撃行動の表出制御におけるERaとERbの役割分担の解析を進めた。その結果、出産後雌の養育行動の発現には、内側視索前野の腹内側部に局在するERa陽性細胞が、最も重要な役割を果たしている可能性が見出された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の目的を推進するために新たに開発した遺伝子改変マウスや、可逆的にエストロゲン受容体（ER)aあるいはERbの発現をノックダウン（KD）する手法を最大限に活用したこれまでの研究を通して、社会行動を司る神経ネットワークにおけるERaおよびERbの役割を解析するための基礎データを集積することができた。したがって、当初設定した４つのサブテーマの各々について、順調に研究が進展していると言える。現時点では、その多くについては、学会発表に止まり、原著論文としての発表にはこぎつけていないものの、最終年には、十分な成果発表が見込まれる。また、雄マウスの社会行動神経回路の解析におけるステロイドホルモン受容体の役割に関する実験の過程で、当初予定していなかった脳領域（扁桃体の特定領域）の関与の可能性が明らかとなり、本課題の最終目標である社会行動制御に関わる脳地図の確立に向けて、研究計画の見直しを行った。その結果、組織解析及び行動解析の追加実験を実施する必要が生じた。この実験には、新たなウイルスの作製が必須であること、また、この脳領域に存在する細胞からの神経活動の記録には、現有の記録機器の改良が必要であると判断され、最終年にこの課題に取り組むこととした。

Strategy for Future Research Activity

ERb の脳内発現を同定する方法として、ERbを赤色蛍光タンパク（R F P）で標識したERb―R F Pマウスの有効性が確立したことから、このマウスと、ERb-iCreマウスとを用いることにより、（１）社会行動神経ネットワーク上に局在するERb陽性細胞の投射の解析、（２）ERb陽性細胞の神経活動の薬理遺伝学的操作が行動表出に及ぼす効果の検討、さらには、（３）行動中のERb陽性細胞の神経活動のファイバーフォトメトリー記録を進めることを計画している。これらの解析を、雄マウスにおける性・攻撃行動や社会的選択行動、雌マウスにおける性行動、養育行動、出産後の攻撃攻撃行動を対象として行うことにより、当初の目的である社会行動を司る神経ネットワークにおける性ステロイドホルモンの作用に関する包括的な理解を実現する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] トロムソ大学(ノルウェー)
  • Country Name: NORWAY
  • Counterpart Institution: トロムソ大学
• [Int'l Joint Research] コーネル大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: コーネル大学
• [Int'l Joint Research] マウントサイナイ医科大学/ロックフェラー大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: マウントサイナイ医科大学/ロックフェラー大学
• [Int'l Joint Research] レディング大学(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: レディング大学
• [Journal Article] Estrogenic regulation of social behavior and sexually dimorphic brain formation. (2020)
  • Author(s): Ogawa S, Tsukahara S, Choleris E, Vasudevan N
  • Journal Title: Neuroscience and Biobehavioral Review Volume: 110 Pages: 46-59
  • DOI: 10.1016/j.neubiorev.2018.10.012
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 性ステロイドホルモンによる社会行動神経ネットワークの構築と機能調節 (2019)
  • Author(s): 小川園子・佐野一広
  • Journal Title: 細胞 Volume: 51 Pages: 41-43
• [Journal Article] Female-biased sexual dimorphism of corticotropin-releasing factor neurons in the bed nucleus of the stria terminalis. (2019)
  • Author(s): Uchida, K., Otsuka, H., Morishita, M., Tsukahara, S., Sato, T., Sakimura, K., and Itoi, K.
  • Journal Title: Biology of Sex Differences Volume: 10 Pages: 6
  • DOI: 10.1186/s13293-019-0221-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neonatal septal lesions perevent behavioral defeminization caused by neonatal treatment with estradiol in female rats. (2019)
  • Author(s): Kanaya, M., Tsukahara, S., and Yamanouchi, K.
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 694 Pages: 80-85
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.11.032
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Estrogen and oxytocin involvement in social preference in male mice: A study using a novel long-term social preference paradigm with aromatase, estrogen receptor- a and b, oxytocin, and oxytocin receptor knockout male mice. (2018)
  • Author(s): Tsuda, M.C., Nagata, K., Sagoshi, S., and Ogawa, S.
  • Journal Title: Integrative Zoology Volume: 13 Pages: 698－710
  • DOI: 10.1111/1749-4877.12343
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The role of estrogen receptor b in the dorsal raphe nucleus on the expression of female sexual behavior in mice. (2018)
  • Author(s): Sano, K., Morimoto, C., Nakata, M., Musatov, S., Tsuda, M.S., Yamaguchi, N., Sakamoto, T., and Ogawa, S.
  • Journal Title: Frontier in Endocrinology Volume: 9 Pages: 243
  • DOI: 10.3389/fendo.2018.00243.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The role of estrogen receptor b (ERb) in the establishment of hierarchical social relationships in male mice. (2018)
  • Author(s): Nakata, M., Agmo, A., Sagoshi, S., Ogawa, S.
  • Journal Title: Frontier in Behavioral Neuroscience. Volume: 12 Pages: 245
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2018.00245.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] VGF in the medial preoptic nucleus increases sexual activity following sexual arousal induction in male rats. (2018)
  • Author(s): Maejima, S., Abe, Y., Nakajima, S., Yamaguchi, S., Musatov, S., Ogawa, S., Kondo, Y., and Tsukahara S.
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 159 Pages: 3993-4005
  • DOI: 10.1210/en.201800804
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 内側視索前野を中心とした養育行動の神経内分泌学的基盤に関わる研究の動向 (2018)
  • Author(s): 村川 友哲, 高橋阿貴, 小川園子
  • Journal Title: 筑波大学心理学研究 Volume: 56 Pages: 1-12
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Temporal expression patterns of genes related to sex steroid action in sexually dimorphic nuclei during puberty. (2018)
  • Author(s): Kanaya, M., Morishita, M., and Tsukahara, S.
  • Journal Title: Frontiers in Endocrinology Volume: 9 Pages: 213
  • DOI: 10.3389/fendo.2018.00213
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neuronal activity in the sagittalis nucleus of the hypothalamus after ovarian steroid hormone manipulation and sexual behavior in female rat. (2018)
  • Author(s): Balabanov, I.E., Matsuda, K.I., Mori, H., Yamada, S., Kitagawa, K., Yamamoto, Y., Tsukahara, S., and Tanaka, M.
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 671 Pages: 25-28
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.02.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sexual experience reduces neuronal activity in the central part of the medial preoptic nucleus in male rats during sexual behavior. (2018)
  • Author(s): Yamaguchi, S., Abe, Y., Maejima, S., and Tsukahara, S.
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 685 Pages: 155-159
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.08.037
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A sexually dimorphic peptidergic system in the lower spinal cord controlling penile function in non-human primates. (2018)
  • Author(s): Ito T, Oti T, Takanami K, Satoh K, Ueda Y, Sakamoto T, Sakamoto H
  • Journal Title: Spinal Cord Volume: 56 Pages: 57-62
  • DOI: 10.1038/sc.2017.105
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of sex steroids on the spinal gastrin-releasing peptide system controlling male sexual function in rats. (2018)
  • Author(s): Oti T, Takanami K, Ito S, Ueda T, Matsuda KI, Kawata M, Soh J, Ukimura O, Sakamoto T, Sakamoto H
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 159 Pages: 1886-1896
  • DOI: 10.1210/en.2018-00043
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] easuring active and passive tameness separately in mice. (2018)
  • Author(s): Nagayama H, Matsumoto Y, Tanave A, Nihei M, Goto T, Koide T.
  • Journal Title: Journal of Visualized Experiments Volume: 138 Pages: e58048
  • DOI: 10.3791/58048
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Neuroendocrine Regulation of Neural Networks for Social Behavior. (2019)
  • Author(s): Ogawa, S.
  • Organizer: The 9th FAOPS (Federation of Asian and Oceanian Physiological Societies) Congress
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Life-long action of steroid hormones and social experience on the neural networks of social behavior. (2019)
  • Author(s): Ogawa, S.
  • Organizer: The Third Sino-Japan session: Symposium on the Frontier of Behavioral Neuroendocrinology.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Roles of estrogen receptor β in the regulation of agonistic behavior in male mice (2019)
  • Author(s): Nakata, M., Agmo, A., Sagoshi, S., Ogawa, S.
  • Organizer: The Third Sino-Japan session: Symposium on the Frontier of Behavioral Neuroendocrinology.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] The role of estrogen receptors in the regulation of social behaviors. (2019)
  • Author(s): Sano, K., Hatsukano, T., Ogawa, S.
  • Organizer: The Third Sino-Japan session: Symposium on the Frontier of Behavioral Neuroendocrinology.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Effects of reversible manipulation of the expression of estrogen receptors on male social behaviors. (2019)
  • Author(s): Hatsukano, T., Sano, K., Ogawa, S.
  • Organizer: The Third Sino-Japan session: Symposium on the Frontier of Behavioral Neuroendocrinology.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of ERβ positive neurons in the medial amygdala in social preference in male mice. (2019)
  • Author(s): Takenawa, S., Takahashi, A., Ogawa, S.
  • Organizer: The Third Sino-Japan session: Symposium on the Frontier of Behavioral Neuroendocrinology.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The distribution of estrogen receptor positive cells in the medial preoptic area and their activities during pup exposure in postpartum female mice. (2019)
  • Author(s): Murakawa, T., Takahashi, A., Ogawa, S.
  • Organizer: The Third Sino-Japan session: Symposium on the Frontier of Behavioral Neuroendocrinology.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The modulatory role of estrogen receptor β in the expression of aggressive. (2019)
  • Author(s): Hasunuma, K., Takahashi, A., Ogawa, S.
  • Organizer: The Third Sino-Japan session: Symposium on the Frontier of Behavioral Neuroendocrinology.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neuromodulatory role of cytokines on individual difference of aggression. (2019)
  • Author(s): Takahashi, A.
  • Organizer: The Third Sino-Japan session: Symposium on the Frontier of Behavioral Neuroendocrinology.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Phasic increase of interleukin 1 in the dorsal raphe nucleus affects inter-male aggressive behavior (2019)
  • Author(s): Takahashi, A., Aleyasin, H., Stavarache. M.A., Flanigan, M.E., Brancato, A., Menard, C., Pfau, M.L., Kana, V., Wang, J., Hodes, G.E., Ogawa, S., McEwen, B.S. and Russo, S.J.
  • Organizer: The 9th FAOPS (Federation of Asian and Oceanian Physiological Societies) Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genetic, Behavioral, and neurological basis of tameness in mice. (2019)
  • Author(s): Koide, T.
  • Organizer: The Third Sino-Japan session: Symposium on the Frontier of Behavioral Neuroendocrinology.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Effect of Esr1 polymorphisms in maternal behavior in mouse. (2019)
  • Author(s): Devi, L., Tanave, A., Imai, Y., Koide, T.
  • Organizer: The Third Sino-Japan session: Symposium on the Frontier of Behavioral Neuroendocrinology.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 社会性の樹立と維持を支えるホルモンの働き (2018)
  • Author(s): 小川 園子
  • Organizer: 一般公開成果報告シンポジウム「脳の機能、病態、回復を発現する神経回路ネットワーク」
  • Invited
• [Presentation] 社会性の形成と維持を司る脳の働き・ホルモンの働き (2018)
  • Author(s): 小川 園子
  • Organizer: 日本小児精神神経学会第120回記念大会
  • Invited
• [Presentation] 性ステロイドホルモンによる社会行動の制御 (2018)
  • Author(s): 小川 園子
  • Organizer: 第18回日本Men’s Health医学会テストステロン研究会シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Synergism of androgen receptor and estrogen receptor α in the regulation of male-type social Behavior. (2018)
  • Author(s): Sagoshi, S., Sano, K., Agmo, A., Ogawa, S.
  • Organizer: The Third Sino-Japan session: Symposium on the Frontier of Behavioral Neuroendocrinology.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Distribution of two types of estrogen receptors and co-expression with oxytocin and oxytocin receptors in the neural networks for social and anxiety-related behaviors. (2018)
  • Author(s): Sagoshi, A., Maejima, S., Morishita, M., Takenawa, S., Sakamoto, T., Sakamoto, H., Tsukahara, S., Ogawa, S.
  • Organizer: Annual Meeting of the Society for Neuroscience, 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Characterization of Estrogen Receptor β Expressing Neurons in Newly Developed Transgenic Mice (2018)
  • Author(s): Ogawa, S., Sagoshi, A., Maejima, S., Morishita, M., Takenawa, S., Sakamoto, T., Sakamoto, H., Tsukahara, S.
  • Organizer: The 9th International Congress for Neuroendocrinology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Characterization of estrogen receptor αand β expression in oxytocin and oxytocin receptor positive neurons. (2018)
  • Author(s): Ogawa, S., Sagoshi, A., Maejima, S., Morishita, M., Takenawa, S., Sakamoto, T., Sakamoto, H., Tsukahara, S.
  • Organizer: Understanding the neuroregulatory actions of oxytocin and its potential clinical applications
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アンドロゲン受容体とエストロゲン受容体αの共発現が雄マウスの社会行動の表出に果たす役割 (2018)
  • Author(s): 佐越祥子・佐野一広・森下雅大・塚原伸治・Anders Agmo・小川園子
  • Organizer: 第45回日本神経内分泌学会学術集会
• [Presentation] 視床下部内側視索前野に局在するエストロゲン受容体発現細胞集団は発現するエストロゲン受容体のサブタイプによって異なる遠心性投射パターンを示すのか？ (2018)
  • Author(s): 村川 友哲、佐越 祥子、高橋 阿貴、小川 園子
  • Organizer: 第29回日本行動神経内分泌研究会
• [Presentation] 時期特異的なエストロゲン受容体の発現制御が社会行動の表出に及ぼす影響の解析 (2018)
  • Author(s): 初鹿野徹、佐野一広、武縄聡、小川園子
  • Organizer: 第29回日本行動神経内分泌研究会
• [Presentation] Behavioral Characteristics of Male Mice Lacking Androgen Receptor on Estrogen Receptor α Expressing Cells. (2018)
  • Author(s): Ogawa, S., Sagoshi, S., Sano, K., Agmo, A.
  • Organizer: 第78回日本動物心理学会大会
• [Presentation] Developmental changes and sex differences of ultrasonic vocalization in mice during social interactions. (2018)
  • Author(s): Sano, K., Saito, K., Takahashi, A., Ogawa, S.
  • Organizer: The 41st Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synergism of androgen receptor and estrogen receptor a in the regulation of male-type social behavior. (2018)
  • Author(s): Sagoshi, S., Sano, K., Agmo, A., Ogawa, S.
  • Organizer: The 41st Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Individual difference of aggressive behavior and interleukin 1 beta in the dorsal raphe nucleus (2018)
  • Author(s): Takahashi, A., Aleyasin, H., Stavarache. M.A., Flanigan, M.E., Brancato, A., Menard, C., Pfau, M.L., Kana, V., Wang, J., Hodes, G.E., Ogawa, S., McEwen, B.S. and Russo, S.J.
  • Organizer: Annual Meeting of the Society for Neuroscience, 2018.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Modulation of dorsal raphe neuron activity by interleukin 1 beta and inter-male aggression in male mice. (2018)
  • Author(s): Takahashi, A., Aleyasin, H., Stavarache. M.A., Ogawa, S., and Russo, S.J.
  • Organizer: 第78回日本動物心理学会大会
• [Presentation] The role of interleukin 1β in the brain on individual difference of inter-male aggression in the mouse. (2018)
  • Author(s): Takahashi, A., Aleyasin, H., Stavarache. M.A., Flanigan, M.E., Brancato, A., Menard, C., Pfau, M.L., Kana, V., Wang, J., Hodes, G.E., Ogawa, S., McEwen, B.S. and Russo, S.J.
  • Organizer: The 41st Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A neural mechanism of sexual arousal in male rats. (2018)
  • Author(s): Tsukahara, S.
  • Organizer: The Third Sino-Japan session: Symposium on the Frontier of Behavioral Neuroendocrinology.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Sexually dimorphic nucleus of the preoptic area reinforces sexual motivation in male rats. (2018)
  • Author(s): Tsukahara, S., Maejima, S., Abe, Y., Nakashima, S., Yamaguchi, S., Ogawa, S., Kondo, Y.
  • Organizer: The 9th International Congress for Neuroendocrinology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Brain-spinal cord neuronal network controlling male sexual behavior. (2018)
  • Author(s): Sakamoto, H.
  • Organizer: The Third Sino-Japan session: Symposium on the Frontier of Behavioral Neuroendocrinology.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Central control of sexual function and behavior in male rats． (2018)
  • Author(s): Sakamoto, H.
  • Organizer: The 2005th Biological Symposium
  • Invited
• [Presentation] The peptidergic control circuit for male sexual behavior in rats． (2018)
  • Author(s): Sakamoto, H.
  • Organizer: Symposium at The 41st Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] マウス脳におけるエストロゲン受容体βを可視化する試み (2018)
  • Author(s): 大坪秋人、綿部崇久、佐藤慧太、高浪景子、坂本竜哉、坂本 浩隆
  • Organizer: 第29回日本行動神経内分泌研究会
• [Presentation] Genetic basis of tameness: Characterization using selectively bred mice from wild-derived heterogeneous stock. (2018)
  • Author(s): Matsumoto, Y., Tanave, A., Nagayama, H., Goto, T., Koide, T.
  • Organizer: The 1st AsiaEvo Conference
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 筑波大学人間系行動神経内分泌学研究室
  • URL: http://www.kansei.tsukuba.ac.jp/~ogawalab/
• [Remarks] Laboratory for Behavioral Neuroendocrinology
  • URL: http://www.kansei.tsukuba.ac.jp/~ogawalab/?lang=en