2018 Fiscal Year Annual Research Report
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15H05746
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
金子 邦彦 東京大学, 大学院総合文化研究科, 教授 (30177513)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古澤 力 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (00372631)
若本 祐一 東京大学, 大学院総合文化研究科, 准教授 (30517884)
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| Project Period (FY) |
2015-05-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 生命現象の物理 / 進化 / マクロ状態論 / １細胞計測 / ゆらぎ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
理論と実験が密に連携することにより、生命システムの定量的法則を抽出して、マクロ状態論を構築する研究を進めた。理論、実験ともに進化や適応をとおしての細胞状態が少数変数で記述する結果が得られた。より具体的な成果は以下のとおりである。
（１）複製、適応、進化の普遍的状態論：進化シミュレーションの結果、少数の遅いモードが分離することを見出し低次元拘束の理論を検証した。また、統計力学を用いた理論の普遍性も確認した。さらに、複製細胞の必ず満たすべき性質として情報を担う分子と触媒を担う分子への分化が対称性の自発的破れにより生じることを示し、分子生物学の基本のセントラルードグマを導出した。さらに自発的適応の理論、多種共生系の理論も進めた。
（２）進化の低次元拘束：これまでに進化実験で得られた様々なストレス耐性大腸菌について、取得した表現型－遺伝子型データを解析したところ、発現プロファイルと耐性能プロファイルの関係が、比較的少数の特徴量によって関連付けられることが見出された。また、それら特徴量がストレス応答や増殖活性などの細胞機能と対応することが見出された。
（３）大腸菌の適応と増殖：抗生物質アンピシリンに対する大腸菌の応答を解析した。アンピシリン投与に対して生き残る細胞は10の-4乗程度と低頻度なため、これまで生存細胞の検出が困難であった。この問題に対し、微細流体デバイスの設計等を工夫し、３分間隔のタイムラプス計測で、一度に10の5乗以上の細胞の薬剤応答を直接可視化できる計測系を立ち上げた。その結果従来仮説を覆し、成長とバルジ形成を繰り返す細胞が生き残ることを明らかにした。また細胞内のリボソームの大サブユニット、小サブユニットの量を同時にモニターできる大腸菌株を構築した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
生物の普遍的性質の由来、そしてその性質を特徴づける研究を理論、実験で着実に進めた。
（１）適応と進化の状態論および複製細胞の普遍的性質：進化により表現型変化が低次元の状態空間に拘束される結果をまとめて出版、またこれらをまとめた総説をAnnualReview of Biophys.,物理学会誌などに発表した。これにより細胞のマクロ状態論を広く発信した。また、スピン系の統計力学モデルで外場および相互作用行列への変異に対して低次元のスピン応答が有限温度で生じることは理論の普遍性の確認、今後の統計物理理論の構築上で重要な一歩である。
一方で、原始的な複製細胞でも必ず満たすべき性質として(i)指数関数増殖の起源(ii)成分のやりとり（水平的遺伝子伝播）による複製の安定化を見出しており、これは生命の起源を考える上でも基本的な知見である。また鋳型情報と触媒への分化は、分子生物学の基本のセントラルドグマが物理の基本概念である対称性の自発的破れとして一般に導出されるという点で重要な成果と考えられる。
（２）進化の低次元拘束：進化実験では広範なストレスに対してその耐性大腸菌での表現型-遺伝子型データが多量に得られており、そのデータ解析も着実に進んでいる。その中から大腸菌の進化ダイナミクスにおいて、取り得る表現型が比較的少数の特徴量によって記述され得ることが示されており、この結果は適応進化のマクロ状態論の構築に向けた基盤となる。
（３）大腸菌の適応と増殖：成長とバルジ形成を繰り返す細胞の生存は従来仮説を覆した重要な成果である。さらにリボソームの大サブユニット、小サブユニットの量を同時にモニターできる大腸菌株の構築は今後、活性や成長と関連する細胞状態の計測につながるステップである。
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| Strategy for Future Research Activity |
課題①大腸菌1細胞計測系を用いた表現型揺らぎに基づく環境適応ダイナミクスの解析：引き続き、大腸菌が抗生物質に対して表現型レベルの耐性を獲得し適応する現象の一般性および背景機構の理解を目指す。これまでに、特定のタンパク質の発現の有無が適応度を決めるローカルな適応応答がまず起こり、その後にグローバルな適応応答へと、時間スケールをまたいだ可塑的変化が生じることが見えてきている。この適応応答の一般性を、これまで構築してきた１細胞計測技術、ラマン分光技術を駆使して検証するとともに、理論モデルから背景原理の理解を目指す。
課題②様々な環境下での大腸菌の進化実験を用いた表現型・遺伝子型の網羅的定量：昨年度までに、ストレス耐性株の表現型－遺伝子型の解析そして進化実験で同定された変異株の表現型の解析を完了している。今年度は、それらのデータに基づいて、大腸菌がとり得る表現型がどのような分布を持ち、その変化がどのように少数のマクロ状態量によって記述され得るかを解析する。それらの結果に基づいて、環境摂動や遺伝子摂動に対して進化ダイナミクスがどのような影響を受けるかを予測する手法を構築し、大腸菌進化実験を用いて検証する。
課題③細胞シミュレーションと理論解析を用いた細胞状態理論の構築：遺伝子制御ネットワークおよび統計力学のスピングラスモデルの進化シミュレーションにより、大自由度状態空間からの少数モード形成を確認して一般性を議論し、マクロポテンシャルでの理論記述を行う。これらと課題1,2の実験結果、またタンパクの実験データと結びつける。第2に細胞複製系の持つ成分の多様化、また細胞間相互作用による安定化、揺らぎと階層間整合性による細胞適応の理論を進める。
課題④各成果および統合した細胞の状態論の公表を目指す。一環として、普遍生物学の成書の出版を今年度はまず日本語で行い、その英文化も進める。
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[Journal Article] Linear Regression Links Transcriptomic Data and Cellular Raman Spectra.2018
Author(s)
Kobayashi-Kirschvink, K. J., Nakaoka, H., Oda, A., Kamei, K. F., Nosho, K., Fukushima, H., Kanesaki, Y., Yajima, S., Masaki, H., Ohta, K., Wakamoto, Y.
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Journal Title
Cell Systems
Volume: 7(1)
Pages: 104-117.E4
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] The Linearity between Transcriptomes and Cellular Raman Spectra2018
Author(s)
Kamei, K. F., Kobayashi-Kirschvink, K. J., Nakaoka, H., Oda, A., Ohta, K., Wakamoto, Y.
Organizer
第18回東京大学生命科学シンポジウム
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[Presentation] Is There A Correspondence between Cellular Macroscopic Quantities and Raman Spectra?2018
Author(s)
Kamei, K. F., Kobayashi-Kirschvink, K. J., Nakaoka, H., Oda, A., Ohta, K., Wakamoto, Y.
Organizer
第56回日本生物物理学会年会
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