2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a novel anti-aging strategy by elucidating the mechanisms regulating aging through a muscle centric organ network
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15H05789
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
植木 浩二郎 東京大学, 医学部附属病院, 客員研究員 (00396714)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笹子 敬洋 東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (20550429) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2015-05-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 老化 / シグナル伝達 / 糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
mAktDKOマウスの骨格筋量低下の分子メカニズムとして、Akt下流のFoxOの経路が制御しているのか、mTORC1の経路が関与しているのかを検討するため、mAktDKOマウスにFoxOの骨格筋における主要なアイソフォームであるFoxO1とFoxO4のfloxマウスを交配して、骨格筋特異的Akt1/2, FoxO1/4ノックアウトマウスm4KOマウスを作成した。また、mAktDKOマウスにTSC2のfloxマウスを交配し、m3KOマウスを作成している。興味深いことにm4KOマウスは、骨格筋量や運動機能が回復していた。骨量や老化については検討中である。m3KOマウスについては、現在解析中である。mAktDKOマウスは通常食飼育下で寿命が10％程度短縮していたが、死因は衰弱死でありがんの増加はなかった。興味深いことにmAktDKOマウスに高脂肪食を負荷すると野生型とのインスリン感受性に関する際はなくなり、マウスでは骨格斤量低下よりも肥満そのものがインスリン感受性に大きく貢献していることが分かった。また、寿命についても差がなくなり、両群とも癌死が増加していた。mAktDKOマウスにおける骨量の低下につては、骨格筋から分泌される骨芽細胞活性化因子を想定して、野生型およびmAktDKOマウスの骨格筋の網羅的発現解析から、いくつかの候補を得て培養骨細胞への添加による検討を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成28-29年度に計画していたAkt下流のシグナルの検討のうち、FoxO経路について、m4KOマウスの骨格筋量回復という成果を得ており、またmTORC1の関与についてはm3KOマウスが既に作成済みであり29年度に解析可能な状態である。さらに、肥満の影響についても代謝・寿命の両面で解析がなされている。さらに、骨量調節因子についても絞り込みが進んでおり、概ね計画通りに進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度は、m4KOマウスとm3KOマウスの解析を進め、骨格筋量や骨量、の変化を検証し、各々の表現型を調節している経路を同定する。m4KOマウスとm3KOマウスの骨格筋における網羅的発現解析により、その分子メカニズムを解明する。さらに、m4KOマウスとm3KOマウスの老化・寿命を検討する。老化については、mAktDKOマウスの認知機能についての検討を開始する。また、骨格筋から分泌される骨量調節因子の同定を進める。mAktDKOマウスの分岐アミノ酸負荷、運動負荷による骨格筋量の変化を検討する。
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