2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a novel anti-aging strategy by elucidating the mechanisms regulating aging through a muscle centric organ network
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15H05789
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
植木 浩二郎 東京大学, 医学部附属病院, 客員研究員 (00396714)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 直樹 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 上級研究員 (80750728)
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| Project Period (FY) |
2015-05-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 老化 / シグナル伝達 / 糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
mAktDKOマウスが骨格筋量を含む表現型を呈する分子メカニズムとして、Aktの下流でFoxOの経路が制御しているのか、mTORC1の経路が関与しているのかを引き続き検討するため、骨格筋特異的Akt1/2 FoxO1/4欠損マウス（m4KOマウス）と、同Akt1/2 TSC2欠損マウス（m3KOマウス）を作製した。m4KOマウスでは、骨格筋量や運動機能の回復を認めたが、加えて速筋線維、ミトコンドリア、解糖系、オートファジー、老化マーカー関連といった、mAktDKOマウスで見られた遺伝子発現変化が、ほぼ全て消失していた。
またmAktDKOマウスで見られた骨量減少も、m4KOマウスでは消失していた。本研究においては骨格筋から分泌される骨芽細胞活性化因子の探索を継続しているが、このような因子はFoxOの下流にあるものと考えられ、mAktDKOマウスとm4KOマウスでの発現変化を比較しながら、引き続き検討を行なっている。
一方、m3KOマウスについても解析を進めているが、対照マウスと比較して体重減少を引き続き認めた。これはmAktDKOマウスと同様の所見であり、多くの表現型が消失したm4KOマウスとは対照的であった。
またmAktDKOマウスに高脂肪食負荷を継続したところ、対照マウスと比較して寿命が有意に短縮することが明らかとなった。普通食飼育下では衰弱死が増加したが、高脂肪食負荷下では対照マウスと同様に、腫瘍死が大半であった。ヒトのサルコペニア肥満を考える上でも、その予後はより肥満によって規定される生活習慣病の影響を受ける可能性を示唆するものと考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
mAkt/FoxO KOマウスを樹立し、表現型に加えて遺伝子解析などを進めることで、骨格筋におけるAktの下流分子としてはFoxOが重要であることを明らかとした。またサルコペニアと骨粗鬆症との間を関連づける分泌因子も、FoxOの下流にある可能性が示されたことから、候補分子の絞り込みが進んだ。一方でmAkt/TSC2 KOマウスについても樹立の上で、一部の表現型について解析に着手した。更にmAktDKOマウスに高脂肪食負荷を行なうことで、サルコペニア肥満の病態解明と長期予後に関しても新たな知見を得た。
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| Strategy for Future Research Activity |
mAktDKOマウスを用いてサルコペニアの病態について、これまで得られた知見を基に、骨格筋を中心とした臓器間ネットワークを、主に分泌因子が担うとの仮説に立ち、更なる解析を進める。具体的には、絞り込みを行なった重要なmyokine候補について、実際にヒトの検体を用いて、臨床情報との照らし合わせを行なう。各々の候補分子に関して、必要であれば測定系を開発し、その上で特にサルコペニアや、サルコペニアに合併した骨粗鬆症との関連を検討し、良い相関を示すものの絞り込みを更に進める。
この過程で有望と思われたものについては、モデルマウスや培養細胞系に立ち返り、リコンビナント蛋白の投与ないし添加実験などにより、その分子機序を検証する。またmyokineの受け手側において、活性化または抑制を受けるような重要な経路が同定されれば、その欠損モデルを作製することでより詳細な分子メカニズムを明らかにすることもできると期待される。
またAktの下流の鍵分子として、骨格筋や骨の老化に関しては、転写因子FoxO1/4が重要であることが示されつつあるが、個体レベルでの老化についてはまだ明らかでない。そこで現在飼育中のmAkt/FoxO KOマウスを長期間飼育・追跡し、その生存期間の観察と死因の解析を引き続き行なう。
このように骨格筋におけるFoxO活性を阻害することが、サルコペニアやその合併症の抑制に重要であり、創薬の対象となることが期待される。そこで本学のケミカルライブラリーイニシアチブのライブラリーを用いたスクリーニングを行ない、その有効性、並びに安全性について、培養細胞系、加齢野生型マウス、及びモデルマウスにおける評価を行なう。
以上により、サルコペニアの更なる病態解明と共に、サルコペニアの早期診断バイオマーカーや、治療薬の創薬シーズとなることを目指して、残る期間で研究を推進していく方針である。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] CD206+ M2-like macrophages regulate systemic glucose metabolism by inhibiting proliferation of adipocyte progenitors2017
Author(s)
Nawaz A, Aminuddin A, Kado T, Takikawa A, Yamamoto S, Tsuneyama K, Igarashi Y, Ikutani M, Nishida Y, Nagai Y, Takatsu K, Imura J, Sasahara M, Okazaki Y, Ueki K, Okamura T, Tokuyama K, Ando A, Matsumoto M, Mori H, Nakagawa T, Kobayashi N, Saeki K, Usui I, Fujisaka S, Tobe K
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 8
Pages: 286
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Effect of an intensified multifactorial intervention on cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes (J-DOIT3): an open-label, randomised controlled trial2017
Author(s)
Ueki K, Sasako T, Okazaki Y, Kato M, Okahata S, Katsuyama H, Haraguchi M, Morita A, Ohashi K, Hara K, Morise A, Izumi K, Ishizuka N, Ohashi Y, Noda M, Kadowaki T
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Journal Title
Lancet Diabetes Endocrinol
Volume: 5
Pages: 951-964
DOI
Peer Reviewed
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