包括的統合的アプローチによる日本人早期膵癌の高精度診断の具現化

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H05791
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 森 正樹 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70190999)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土岐 祐一郎 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20291445) ; 永野 浩昭 山口大学, 医学系研究科, 教授 (10294050) ; 石井 秀始 大阪大学, 医学系研究科, 特任教授(常勤) (10280736) ; 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748) ; 杉本 昌弘 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 特任准教授 (30458963) ; 落谷 孝広 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任分野長 (60192530)
• Project Period (FY): 2015-05-29 – 2020-03-31
• Keywords: 膵癌 / 先制医療 / 癌代謝 / バイオマーカー / 先端計測

Outline of Annual Research Achievements

膵癌の治療成績向上のためには「早期診断」が極めて重要であり、そのためには新規バイオマーカー開発による早期診断と適切な医療介入が重要である。ところが現実的な問題として、早期（ステージⅠ）膵癌の状態で発見される症例は極めて少なく、早期膵癌を対象とする研究は困難であった。そこで本研究では、オールジャパン体制で戦略的・体系的に早期膵癌症例を30例以上集積し高精度に解析することを目標とした。
バイオマーカー探索研究では、腫瘍関連因子（T）である末梢血・唾液中のバイオマーカー（循環・分泌されるmicroRNAとExosome、分岐鎖アミノ酸 等の生理活性物質）の同定が重要であることは言うまでもないが、早期癌症例の診断法確立のためには新規に開発する腫瘍側因子からみたバイオマーカーの解析だけではなく、日常生活環境からみたハイリスク因子（環境因子:Eとする）と遺伝子多型からみたハイリスク因子（遺伝子的多型因子：Pとする）を総合して俯瞰的に観察することが極めて重要である。そこで本研究では、膵癌症例を扱う全国のhigh volume centerからの早期膵癌症例を収集し、臨床検体（血液、唾液、尿）、生活習慣アンケート、ゲノム情報（単核球）を高精度に収集することを目的の第一段階とした。
この目的にしたがってヒトサンプルを扱う他施設の倫理委員会の整備などに着手し、他施設間での調整とIRBの整備を進め着実な症例を蓄積するための基盤を構築した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

上述の通り、本研究の当初の目標は早期膵癌の臨床検体、生活習慣アンケート、ゲノム情報（単核球）を高精度に収集することである。本年度は全国のhigh volume centerからの症例情報を研究代表者施設に集積し、遅滞なく面接官を各施設に派遣して検体の収集を遂行した。全国の他施設における倫理委員会のIRBを整備することを進めた。施設間での細かい規定や問い合わせを調整し、また全体での整合性を踏まえて再度各施設に確認をはかるなどして、本研究を円滑に進めるための基盤を構築した。

Strategy for Future Research Activity

（Ⅰ）『①試料』および（Ⅱ）『②情報収集・計測』膵癌全症例の(P)+(E)、および(T)：膵癌全症例を収集。①臨床的に膵癌と診断され治療を施された膵癌全症例に加えて、②対照群(1）として膵癌との関連性が臨床上疑われる膵炎（急性罹患歴、慢性膵炎急性増悪、慢性期）、膵石、重傷糖尿病等の関連疾患、③対照群(2）として膵疾患と関連性の低い症例を収集。膵癌の患者にあたって本研究は当該患者自身の利益には直接結び付くとは限らず、膵炎等の関連疾患の患者では当該患者自身の医療応用は期待できないこと等の先制医療の開発研究に特有の倫理的事項を十分に踏まえて、倫理委員会等の規則を遵守して実施する。（Ⅲ）『③解析』①miRNA；miRNA/Exosomeの存在様式を究明する。②代謝産物；CE-TOFMSの網羅的解析で候補を探索、少数候補マーカーのみを好感度定量可能なトリプル四重極ＭＳ等を用いて超高感度分子測定を行う。未知物質が候補である場合は、MS/MSを用いて分子構造の推測・同定を試みる、平成29年度は上記の解析に引き続き、細胞生物学的な実験を加えて同定したバイオマーカーの意義を把握する。三位一体の研究により、特定のSNP等の遺伝的多型因子（P）を有する個人で、どのような喫煙・飲酒・生活習慣病等の環境因子（E）が膵癌リスクを高めるか定量的に推測し、さらに末梢血・唾液等の低侵襲な試料採取（T）から新規の有用な診断技術を開発する。本年度で進めた、ヒトを対象とした研究における倫理委員会への申請と承認を経て、他施設研究を次年度以降本格的に進める。

Research Products

• [Journal Article] Pyruvate kinase M2, but not M1, allele maintains immature metabolic states of murine embryonic stem cells. (2015)
  • Author(s): Konno, M., Ishii, H., Koseki, J., Tanuma, N., Nishida, N., Kawamoto, K., Nishimura, T., Nakata, A., Matsui, H., Noguchi, K., Ozaki, M., Noguchi, Y., Shima, H., Gotoh, N., Nagano, H., Doki, Y., Mori, M.
  • Journal Title: Regen. Therap. Volume: 1 Pages: 63-71
  • DOI: 10.1016/j.reth.2015.01.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MicroRNAs induce epigenetic reprogramming and suppress malignant phenotypes of human colon cancer cells. (2015)
  • Author(s): Ogawa, H., Wu, X., Kawamoto, K., Nishida, N., Konno, M., Koseki, J., Matsui, H., Noguchi, K., Gotoh, N., Yamamoto, T., Miyata, K., Nishiyama, N., Nagano, H., Yamamoto, H., Obika, S., Kataoka, K., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 10 Pages: e0127119
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0127119.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The combination of the expression of hexokinase 2 and pyruvate kinase M2 is a prognostic marker in patients with pancreatic cancer. (2015)
  • Author(s): Ogawa, H., Nagano, H., Konno, M., Eguchi, H., Koseki, J., Kawamoto, K., Nishida, N., Colvin, H., Tomokuni, A., Tomimaru, Y., Hama, N., Wada, H., Marubashi, S., Kobayashi, S., Mori, M., Doki, Y., Ishii, H.
  • Journal Title: Mol. Clin. Oncol. Volume: 3 Pages: 563-571
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Embryonic MicroRNA-369 Controls Metabolic Splicing Factors and Urges Cellular Reprograming. (2015)
  • Author(s): Konno, M., Koseki, J., Kawamoto, K., Nishida, N., Matsui, H., Dewi, DL., Ozaki, M., Noguchi, Y., Mimori, K., Gotoh, N., Tanuma, N., Shima, H., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 10 Pages: e0132789
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0132789.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Susceptibility of pancreatic cancer stem cells to reprogramming. (2015)
  • Author(s): Noguchi, K., Eguchi, H., Konno, M., Kawamoto, K., Nishida, N., Koseki, J., Wada, H., Marubashi, S., Nagano, H., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 106 Pages: 1182-1187
  • DOI: 10.1111/cas.12734.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic Impact of Peritumoral IL-17-Positive Cells and IL-17 Axis in Patients with Intrahepatic Cholangiocarcinoma. (2015)
  • Author(s): Asukai, K., Kawamoto, K., Eguchi, H., Konno, M., Nishida, N., Koseki, J., Noguchi, K., Hasegawa, S., Ogawa, H., Yamada, D., Tomimaru, Y., Tomokuni, A., Asaoka, T., Noda, T., Wada, H., Gotoh, K., Marubashi, S., Nagano, H., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • Journal Title: Ann. Surg. Oncol. Volume: 3 Pages: 1524-1531
  • DOI: 10.1245/s10434-015-4782-y.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cyclin G2: A novel independent prognostic marker in pancreatic cancer. (2015)
  • Author(s): Hasegawa, S., Nagano, H., Konno, M., Eguchi, H., Tomokuni, A., Tomimaru, Y., Wada, H., Hama, N., Kawamoto, K., Kobayashi, S., Marubashi, S., Nishida, N., Koseki, J., Gotoh, N., Ohno, S., Yabuta, N., Nojima, H., Mori, M., Doki, Y., Ishii, H.
  • Journal Title: Oncol. Lett. Volume: 10 Pages: 2986-2990
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical utility of 2-[(18)F] fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography in predicting World Health Organization grade in pancreatic neuroendocrine tumors. (2015)
  • Author(s): Tomimaru, Y., Eguchi, H., Tatsumi, M., Kim, T., Hama, N., Wada, H., Kawamoto, K., Kobayashi, S., Morii, E., Mori, M., Doki, Y., Nagano, H.
  • Journal Title: Surgery. Volume: 157 Pages: 269-276
  • DOI: 10.1016/j.surg.2014.09.011.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] De novo malignancy after pancreas transplantation in Japan. (2015)
  • Author(s): Tomimaru, Y., Ito, T., Marubashi, S., Kawamoto, K., Tomokuni, A., Asaoka, T., Wada, H., Eguchi, H., Mori, M., Doki, Y., Nagano, H.
  • Journal Title: Transplant. Proc. Volume: 47 Pages: 742-745
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2014.11.052.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intrahepatic cholangiocarcinoma in a worker at an offset color proof-printing company: An autopsy case report. (2015)
  • Author(s): Tomimaru, Y., Kobayashi, S., Wada, H., Hama, N., Kawamoto, K., Eguchi, H., Kira, T., Morii, E., Doki, Y., Mori, M., Nagano, H.
  • Journal Title: Hepatol. Res. Volume: 45 Pages: 488-493
  • DOI: 10.1111/hepr.12363.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pancreatic cancer immunotherapy using a tumor lysate vaccine, engineered to express α-gal epitopes, targets pancreatic cancer stem cells. (2015)
  • Author(s): Tanida, T., Tanemura, M., Miyoshi, E., Nagano, H., Furukawa, K., Nonaka, Y., Akita, H., Hama, N., Wada, H., Kawamoto, K., Kobayashi, S., Eguchi, H., Mori, M., Doki, Y.
  • Journal Title: Int. J. Oncol. Volume: 46 Pages: 78-90
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2717.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy of preoperative dexamethasone for postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy: a large-scale, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Japan. (2015)
  • Author(s): Wakasugi, M., Tori, M., Shimizu, J., Kim, YK., Noda, T., Dono, K., Takeda, Y., Yamamoto, T., Oshima, S., Morimoto, Y., Asaoka, T., Eguchi, H., Nagano, H., Mori, M., Doki, Y.
  • Journal Title: J. Hepatobiliary. Pancreat. Sci. Volume: 22 Pages: 802-809
  • DOI: 10.1002/jhbp.285.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The combination of the expression of hexokinase 2 and pyruvate kinase M2 is a prognostic marker in patients with pancreatic cancer. (2015)
  • Author(s): Ogawa, H., Nagano, H., Konno, M., Eguchi, H., Koseki, J., Kawamoto, K., Nishida, N., Colvin, H., Tomokuni, A., Tomimaru, Y., Hama, N., Wada, H., Marubashi, S., Kobayashi, S., Mori, M., Doki, Y., Ishii, H.
  • Journal Title: Mol. Clin. Oncol. Volume: 3 Pages: 563-571
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Implications of peritoneal lavage cytology in resectable left-sided pancreatic cancer. (2015)
  • Author(s): Iwagami, Y., Eguchi, H., Wada, H., Tomimaru, Y., Hama, N., Kawamoto, K., Kobayashi, S., Mori, M., Doki,Y., Nagano, H.
  • Journal Title: Surg, Today. Volume: 45 Pages: 444-450
  • DOI: 10.1007/s00595-014-0964-7.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] F-box protein FBXW7 inhibits cancer metastasis in a non-cell-autonomous manner. (2015)
  • Author(s): Yumimoto, K., Akiyoshi, S., Ueo, H., Sagara, Y., Onoyama, I., Ueo, H., Ohno, S., Mori, M., Mimori, K., Nakayama, KI.
  • Journal Title: J. Clin. Invest. Volume: 125 Pages: 621-635
  • DOI: 10.1172/JCI78782.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] マイクロRNA導入による難治性癌の克服 (2015)
  • Author(s): 森正樹、石井秀始、浜部敦史、今野雅允、長谷川慎一郎、江口英利、土岐祐一郎
  • Organizer: 第53回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都）
  • Year and Date: 2015-10-29 – 2015-10-31
• [Presentation] 肉眼的脈管侵襲や遠隔転移を伴った進行肝細胞癌（BCLC advanced stage）に対する肝切除術の適応 (2015)
  • Author(s): 和田浩志、江口英利、富丸慶人、友國晃、浅岡忠史、川本弘一、丸橋繁、梅下浩司、土岐祐一郎、森正樹、永野浩昭
  • Organizer: 第51回日本肝癌研究会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫）
  • Year and Date: 2015-07-23 – 2015-07-24
• [Presentation] 高度脈管侵襲を伴った進行肝細胞癌に対する肝切除を基軸とした治療戦略 (2015)
  • Author(s): 和田浩志、江口英利、富丸慶人、友國晃、浅岡忠史、川本弘一、丸橋繁、梅下浩司、土岐祐一郎、森正樹、永野浩昭
  • Organizer: 第27回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • Place of Presentation: ホテル グランパシフィック LE DAIBA (東京）
  • Year and Date: 2015-06-11 – 2015-06-13