がん幹細胞化に関与するSphere形成メカニズムを標的とした革新的治療開発

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H05792
• Research Institution: Fukuoka Dental College
• Principal Investigator: 前原 喜彦 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 客員教授 (80165662)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 播本 憲史 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (00419582) ; 古山 正 九州大学, 大学病院, 講師 (00419590) ; 原田 結 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (00608507) ; 間野 洋平 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 肝胆膵外科医師 (10792244) ; 馬場 秀夫 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (20240905) ; 赤星 朋比古 九州大学, 医学研究院, 准教授 (20336019) ; 松本 拓也 国際医療福祉大学, 医学部, 主任教授 (20374168) ; 飯森 真人 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (20546460) ; 安藤 幸滋 九州大学, 大学病院, 助教 (20608864) ; 副島 雄二 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30325526) ; 北尾 洋之 九州大学, 薬学研究院, 教授 (30368617) ; 森崎 浩一 九州大学, 大学病院, 助教 (30625801) ; 豊川 剛二 独立行政法人国立病院機構九州医療センター(臨床研究センター), その他部局等, 呼吸器外科医師 (30627261) ; 吉野 一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (40281547) ; 米満 吉和 九州大学, 薬学研究院, 教授 (40315065) ; 中島 雄一郎 九州大学, 医学研究院, 助教 (40733564) ; 杉山 雅彦 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 消化管外科医師 (40751079) ; 本村 貴志 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (50719507) ; 池田 哲夫 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 教授 (60585701) ; 調 憲 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70264025) ; 相島 慎一 佐賀大学, 医学部, 教授 (70346774) ; 武冨 紹信 北海道大学, 医学研究院, 教授 (70363364) ; 沖 英次 九州大学, 大学病院, 講師 (70380392) ; 内山 秀昭 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (70380425) ; 掛地 吉弘 神戸大学, 医学研究科, 教授 (80284488) ; 佐伯 浩司 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (80325448) ; 吉住 朋晴 九州大学, 医学研究院, 准教授 (80363373) ; 原田 昇 九州大学, 大学病院, 講師 (80419580) ; 池上 徹 九州大学, 大学病院, 講師 (80432938) ; 岡本 龍郎 大分大学, 医学部, 准教授 (80568626) ; 木村 光一 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 臨床教授 (80755273) ; 伊藤 心二 九州大学, 大学病院, 助教 (90382423) ; 田川 哲三 九州大学, 大学病院, 助教 (90419557) ; 庄司 文裕 独立行政法人国立病院機構九州医療センター(臨床研究センター), その他部局等, 呼吸器外科医師 (90444851) ; 中西 良太 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (90771254) ; 工藤 健介 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 臨床教授 (90801663) ; 岡野 慎士 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 准教授 (10380429) ; 堤 亮介 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 助教 (60846541) ; 橋本 直隆 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 助教 (30608964)
• Project Period (FY): 2015-05-29 – 2020-03-31
• Keywords: 癌 / 外科 / 細胞・組織 / 薬剤反応性 / トランスレーショナルリサーチ

Outline of Annual Research Achievements

がんの難治性に関わるメカニズムとして『Sphere形成』に着目し、“Sphere Biology”研究を推進することで、その発生機序の解明が嘱望されていた消化器がん並びに卵巣がんの最も進行した病態かつ極めて予後不良である腹膜播種の全容を解明するに至った。
その結果を受けてSphereをターゲットとした薬物スクリーニングのためのシステム構築を開始、従来技術と比較して極めて高精度な技術を確立した。本スクリーニング系では、東大創薬機構より既知化合物ライブラリの提供を受け、およそ3000化合物からMEKに対する阻害剤PD0325901などを取得した。
また、固形腫瘍の薬剤耐性メカニズムとしてがん幹細胞株によるNicheとの相互作用に着目し、イリノテカンのストレスを受けることで多様な役割分担を獲得し、それらが相互作用することで耐性を獲得するメカニズム“Self niche仮説”の、全容解明に向けた重要な足がかりを得た。加えて、同悪性化メカニズムに着目し、Sphere内部で発現するmiRNAの役割を元に、転移・浸潤能の観点から悪性化の本態を捉えるためのデータを取得した。
さらに、大腸癌の初期段階のLgr5+腸管幹細胞のWNTシグナルの制御機構の破綻は、cancer-initiating stem cells (CISCs)の発生やsphere形成の重要な分子機序と考えられ、これらを阻害する薬剤の標的候補として、腸内胆汁酸組成の改変を誘導するプロバイオティクスやFXRのagonistが有望であると考えている。
まとめると、本研究によって特に腹膜播種はその全容が解明されたことで多くの治療ターゲット創出に繋がるとともに、腹腔内ではわずかな時間で腫瘍細胞がクラスター化し、ダイナミックな発現変化が起こることが明らかになったことは極めて重要な発見である。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Alteration in faecal bile acids, gut microbial composition and diversity after laparoscopic sleeve gastrectomy. (2020)
  • Author(s): Ikeda T, Aida M, Yoshida Y, Matsumoto S, Tanaka M, Nakayama J, Nagao Y, Nakata R,Akahoshi T, Okano S, Nomura M, Hashizume M, and Maehara Y.
  • Journal Title: Br J Surg Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Detection of trifluridine in tumors of patients with metastatic colorectal cancer treated with trifluridine/tipiracil. Cancer. (2020)
  • Author(s): Fujimoto Y, Nakanishi R, Nukatsuka M, Matsuoka K, Ando K, Wakasa T, Kitao H, Oki E, Maehara Y, Mori M.
  • Journal Title: Chemother Pharmacol Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The balance of forces generated by kinesins controls spindle polarity and chromosomal heterogeneity in tetraploid cells (2019)
  • Author(s): Shu Sei、Iimori Makoto、Wakasa Takeshi、Ando Koji、Saeki Hiroshi、Oda Yoshinao、Oki Eiji、Maehara Yoshihiko
  • Journal Title: Journal of Cell Science Volume: 132 Pages: jcs231530
  • DOI: 10.1242/jcs.231530
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The evolution of surgical treatment for gastrointestinal cancers. (2019)
  • Author(s): Maehara Y et al
  • Journal Title: Int J Clin Oncol. Volume: 24 Pages: 1333-1349
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Randomised phase II trial of mFOLFOX6 plus bevacizumab versus mFOLFOX6 plus cetuximab as first-line treatment for colorectal liver metastasis (ATOM trial) (2019)
  • Author(s): Oki Eiji、Emi Yasunori、Yamanaka Takeharu、Uetake Hiroyuki、Muro Kei、Takahashi Takao、Nagasaka Takeshi、Hatano Etsuro、Ojima Hitoshi、Manaka Dai、Kusumoto Tetsuya、Katayose Yu、Fujiwara Toshiyoshi、Yoshida Kazuhiro、Unno Michiaki、Hyodo Ichinosuke、Tomita Naohiro、Sugihara Kenichi、Maehara Yoshihiko
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: 121 Pages: 222～229
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0518-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cytotoxicity of trifluridine correlates with the thymidine kinase 1 expression level (2019)
  • Author(s): Kataoka Yuki、Iimori Makoto、Niimi Shinichiro、Tsukihara Hiroshi、Wakasa Takeshi、Saeki Hiroshi、Oki Eiji、Maehara Yoshihiko、Kitao Hiroyuki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41598-019-44399-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IFN-γ Promotes Epithelial-Mesenchymal Transition and the Expression of PD-L1 in Pancreatic Cancer (2019)
  • Author(s): Imai Daisuke、Yoshizumi Tomoharu、Okano Shinji、Itoh Shinji、Ikegami Toru、Harada Noboru、Aishima Shinichi、Oda Yoshinao、Maehara Yoshihiko
  • Journal Title: Journal of Surgical Research Volume: 240 Pages: 115～123
  • DOI: 10.1016/j.jss.2019.02.038
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor suppressor KIF1Bβ regulates mitochondrial apoptosis in collaboration with YME1L1 (2019)
  • Author(s): Ando Koji、Yokochi Tomoki、Mukai Akira、Wei Gao、Li Yuanyuan、Kramer Sonja、Ozaki Toshinori、Maehara Yoshihiko、Nakagawara Akira
  • Journal Title: Molecular Carcinogenesis Volume: 58 Pages: 1134～1144
  • DOI: 10.1002/mc.22997
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Clinicopathological and Prognostic Analysis of PD-L2 Expression in Surgically Resected Primary Lung Squamous Cell Carcinoma (2019)
  • Author(s): Matsubara Taichi、Takada Kazuki、Azuma Koichi、Takamori Shinkichi、Toyokawa Gouji、Haro Akira、Osoegawa Atsushi、Tagawa Tetsuzo、Kawahara Akihiko、Akiba Jun、Okamoto Isamu、Nakanishi Yoichi、Oda Yoshinao、Hoshino Tomoaki、Maehara Yoshihiko
  • Journal Title: Annals of Surgical Oncology Volume: 26 Pages: 1925～1933
  • DOI: 10.1245/s10434-019-07257-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic Impact of Programmed Death-Ligand 2 Expression in Primary Lung Adenocarcinoma Patients (2019)
  • Author(s): Takamori Shinkichi、Takada Kazuki、Azuma Koichi、Jogo Tomoko、Shimokawa Mototsugu、Toyokawa Gouji、Hirai Fumihiko、Tagawa Tetsuzo、Kawahara Akihiko、Akiba Jun、Okamoto Isamu、Nakanishi Yoichi、Oda Yoshinao、Hoshino Tomoaki、Maehara Yoshihiko
  • Journal Title: Annals of Surgical Oncology Volume: 26 Pages: 1916～1924
  • DOI: 10.1245/s10434-019-07231-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Co-expression of IDO1 and PD-L1 in lung squamous cell carcinoma: Potential targets of novel combination therapy (2019)
  • Author(s): Takada Kazuki、Kohashi Kenichi、Shimokawa Mototsugu、Haro Akira、Osoegawa Atsushi、Tagawa Tetsuzo、Seto Takashi、Oda Yoshinao、Maehara Yoshihiko
  • Journal Title: Lung Cancer Volume: 128 Pages: 26～32
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.12.008
  • Peer Reviewed
• [Presentation] メタボリック手術前後の腸内細菌叢解析と術後腸内細菌健全化食の有用性の検討 (2019)
  • Author(s): 池田哲夫、工藤健介、木村光一
  • Organizer: 第74回日本消化器外科学会総会