The analysis on the correlation between Fli1 downregulation and innate immune system dysregulation in the pathogenesis of systemic sclerosis

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H06165
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 高橋 岳浩 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30755690)
• Project Period (FY): 2015-08-28 – 2017-03-31
• Keywords: 全身性強皮症 / 免疫異常 / 自己免疫

Outline of Annual Research Achievements

全身性強皮症の病態において転写因子Fli1の発現低下が自然免疫系に及ぼす影響についての検討を継続した。昨年度までの本研究での検討および過去のこれまでの我々の検討から、線維芽細胞、免疫細胞など各種の細胞におけるFli1の発現低下がそれぞれの細胞において全身性強皮症に関連した表現型を呈することが判明したことから、各々の細胞種におけるFli1の発現低下が自然免疫系に与える影響をより詳細に検討するため、Fli1flox/floxマウスを用いてLoxp-Cre系により各種の細胞種特異的にFli1の発現をノックアウトしたマウスを作成し、それらのマウスにおける自然免疫系の異常の有無について検討を行なったところ、特にケラチン14発現細胞特異的にFli1をノックアウトしたマウスにおいてマウス血清IL-6濃度の有意な上昇がみられたほか、自然免疫系における代表的な受容体であるTLR4のリガンドLPSでの刺激によって、本マウスから単離されたB細胞からのIL-6産生がコントロール群に比較して有意に高いことが観察された。さらなる検討で、本マウスはケラチン14が豊富に発現している胸腺の異常を介して免疫系の異常に関与していることが示され、このことは表皮を含む上皮系の細胞におけるFli1の発現の低下が全身性強皮症での免疫系の異常に特に関与している可能性を示唆するものと考えられた。これまでの全身性強皮症についての研究においては上皮系の細胞の病態への関与、また特に免疫系の異常への関与について研究した既報告に乏しく、全身性強皮症の病態解明の上でも新しい重要な視点を与えるものと考えられた。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Epithelial Fli1 deficiency drives systemic autoimmunity and fibrosis: Possible roles in scleroderma. (2017)
  • Author(s): Takehiro Takahashi, Yoshihide Asano, Koji Sugawara, Kouki Nakamura, Takashi Yamashita, Ryosuke Saigusa, Yohei Ichimura, Tetsuo Toyama, Takashi Taniguchi, Kaname Akamata, Shinji Noda, Ayumi Yoshizaki, Daisuke Tsuruta, Maria Trojanowska, and Shinichi Sato
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 214 Pages: 1129-1151
  • DOI: 10.1084/jem.20160247
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant