Analysis of the protective effect of S100a1 against joint degeneration to develop a new treatment for osteoarthritis

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H06169
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 森 芳史 東京大学, 医学部附属病院, 登録研究員 (60757954)
• Project Period (FY): 2015-08-28 – 2017-03-31
• Keywords: S100 / 変形性関節症

Outline of Annual Research Achievements

前年度の研究実績に記入した通り、野生型及びS100a1ノックアウト(Knockout, KO)マウスのOA手術後の膝関節を用いて、マイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析を行った。その結果、KOマウスでは、野生型に比してanabolicな因子の発現が低下している事が判明した。
以上の結果を踏まえ、さらにマウス関節軟骨細胞を用いたin vitroでの検討を進めた。siRNAやウイルスベクター、リコンビナントタンパクを用いてS100a1の発現量を操作し、mRNAやタンパクの発現量の変化を調べた所、S100a1は軟骨細胞のanabolismを正に制御しているとの仮説を肯定する結果が得られた。さらに、S100タンパクには細胞膜受容体を介した細胞外作用と、細胞内で標的タンパクと結合して機能を発揮する細胞内作用があるが、S100a1のこのpro-anabolicな作用は、後者の作用による事を示唆する実験結果が得られた。
In vivoでは、タモキシフェン投与時にCol2a1プロモーター下にS100A1を過剰発現するマウス(Col2a1-CreERT;S100A1-Tgマウス)の作出を行った。免疫染色で軟骨特異的なS100A1の発現増加が得られている事を確認した。現在、本マウスに対してOAモデルによる評価を行っている段階である。
本研究開始前より、S100A1が関節軟骨保護作用を持つ可能性がin vivoで示されていたが、本研究によってin vitroでそのメカニズムの一端を解明する事が出来たため、S100A1が関節軟骨保護作用を持つという仮説の妥当性がより高まったと考えられる。今後、将来的な臨床応用に向けて、in vitroでのメカニズムのさらなる解明と、in vivoで効率的にS100A1の軟骨保護作用を発揮させる手法の開発を進めていきたい。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。