Activation of aryl hydrocarbon receptor-nuclear factor erythroid 2-related factor 2 axis by epidermal growth factor receptor inhibitors: a possible mechanism for acneiform eruption

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H06477
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 辻 学 九州大学, 大学病院, 講師 (20423551)
• Project Period (FY): 2015-08-28 – 2017-03-31
• Keywords: 上皮成長因子受容体阻害薬 / 芳香族炭化水素受容体

Outline of Annual Research Achievements

表皮細胞及び脂腺細胞のAhR－Nrf2シグナルの活性化を評価するため、ヒト培養表皮細胞（Normal human epidermal keratinocyte: NHEK）とヒト脂腺細胞株（SEB-1）を用いて実験を行った。AhRをFICZによって刺激し、NHEK及びSEB-1におけるAhR-Nrf2シグナルが活性化されるか、さらにEGFR阻害薬（ゲフィチニブ、エルロニチブ、EGFRに対する中和抗体）によってこのAhR-Nrf2シグナルが増強するかを検討した。また、SEB-1細胞においてFICZによるAhRの刺激が皮脂の増加を来たすかを検討し、EGFR阻害薬によって皮脂の産生がさらに増加するかを検討した。NHEK及びSEB-1におけるAhR-Nrf2シグナルはEGFR阻害薬によって増強されたため、、毛包の開大とざ瘡の形成を促進する遺伝子であるsmall proline-rich protein 2 (Sprr2d)、secretory leukocyte peptidase inhibitor (Slpi)の発現が増加するかを検討した。AhR-Nrf2シグナル依存性であるかをsiRNA(small interfering RNA)トランスフェクションを用いて選択的にAhRまたはNrf2の発現を低下させて検討したところ、AhRに依存性であることが明らかとなった。最後に、AhRに対するアンタゴニスト（CH-223191）及びHDAC 6阻害薬であるACY-1215がAhRシグナルの活性化を抑制するかを検証したところ、これらの薬剤はAhRシグナルを抑制することが分かったため、EGFR阻害薬によるざ瘡様発疹の治療にこれらの薬剤は有効である可能性が示唆された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。