2016 Fiscal Year Annual Research Report
ANGPTL2 controls intestinal homeostasis
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15H06508
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
堀口 晴紀 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 特定事業研究員 (70755454)
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| Project Period (FY) |
2015-08-28 – 2017-03-31
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| Keywords | 潰瘍性大腸炎 / アンジオポエチン様因子2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アンジオポエチン様因子2(ANGPTL2)は、組織リモデリングによる損傷修復を促進し、組織における微小環境の恒常性維持に寄与する因子である。本研究では、大腸におけるANGPTL2の発現と組織恒常性維持機構・再生機構における役割を明らかにし、炎症性大腸疾患の治療法開発の基盤研究を行った。
これまでの成果から、申請者は腸管におけるANGPTL2が、腸管上皮幹細胞ニッチを整えることで腸組織修復機構・恒常性維持機構に重要な役割を有していることを見出した。デキストラン硫酸ナトリウム (DSS)を用いた大腸炎マウスモデルにおいて、Angptl2ノックアウトマウスが組織損傷修復不全により大腸炎の病態が進行した。腸管は組織損傷により短くなるが、Angptl2ノックアウトマウスでは野生型に比べて腸が短縮しており、組織学的初見においても、腸管粘膜上皮細胞の修復不全が認められた。
そのメカニズムとして、腸管上皮幹細胞ニッチの一員である筋線維芽細胞から分泌されたANGPTL2はオートクリン作用でインテグリンα5β1を介しNF-κBを活性化することで、腸管上皮幹細胞を負に制御するBMPの発現を抑制し、腸管上皮幹細胞の幹細胞性を制御していることを見出した。
幹細胞ニッチをin vitroにおいて構築するために、マウス大腸上皮オルガノイドと筋線維芽細胞の共培養を行った。BMP阻害剤であるNoggin非存在下ではAngptl2 KOマウス由来筋線維芽細胞との共培養ではオルガノイド形成が低下したことから、Angptl2 KOマウスにおける組織修復不全がBMPの高発現によるものであると考えられた。
ANGPTL2は、幹細胞ニッチを適切に整えることで組織リモデリングによる損傷修復を促進し腸管における恒常性維持に寄与していると考えられる。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(4 results)
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[Journal Article] ANGPTL2 activity in cardiac pathologies accelerates heart failure by perturbing cardiac function and energy metabolism2016
Author(s)
Tian Z, Miyata K, Kadomatsu T, Horiguchi H, Fukushima H, Tohyama S, Ujihara Y, Okumura T, Yamaguchi S, Zhao J, Endo M, Morinaga J, Sato M, Sugizaki T, Zhu S, Terada K, Sakaguchi H, Komohara Y, Takeya M, Takeda N, Araki K, Manabe I, Fukuda K, Otsu K, Wada J, Murohara T, Mohri S, Yamashita JK, Sano M, Oike Y.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 7
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Interstitial pneumonia induced by bleomycin treatment is exacerbated in Angptl2-deficient mice2016
Author(s)
Motokawa I, Endo M, Terada K, Horiguchi H, Miyata K, Kadomatsu T, Morinaga J, Sugizaki T, Ito T, Araki K, Morioka MS, Manabe I, Samukawa T, Watanabe M, Inoue H, Oike Y.
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Journal Title
American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology
Volume: 311
Pages: L704-713
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mice Deficient in Angiopoietin-like Protein 2 (Angptl2) Gene Show Increased Susceptibility to Bacterial Infection Due to Attenuated Macrophage Activity2016
Author(s)
Yugami M, Odagiri H, Endo M, Tsutsuki H, Fujii S, Kadomatsu T, Masuda T, Miyata K, Terada K, Tanoue H, Ito H, Morinaga J, Horiguchi H, Sugizaki T, Akaike T, Gotoh T, Takai T, Sawa T, Mizuta H, Oike Y.
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Journal Title
The Journal of Biological Chemistry
Volume: 291
Pages: 18843-18852
DOI
Peer Reviewed
