2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of antibody modeling methods toward rational antibody design
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15H06606
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
黒田 大祐 昭和大学, 薬学部, 助教 (60756732)
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| Project Period (FY) |
2015-08-28 – 2017-03-31
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| Keywords | 抗体設計 / 抗体工学 / 分子シミュレーション / データベース / 構造予測 / 特異性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度に引き続き、特異性の改変を目指し、コンピュータによる抗体設計を行った。具体的には以下の4つの成果を得た。
(1) デザインを志向した、抗体の立体構造及び抗体-抗原複合体構造予測法の高度化を実施した。複数のテンプレートを鋳型として用いることで、抗体VL/VHドメイン間の相対配置に柔軟性を取り込むことができ、より精度の良いモデル構造の構築が可能となった。この新たな手法を用いて、設計の鋳型となる抗体の立体構造を構築した。その予測構造を基にして分子設計を行い、現在、物理化学測定によりその検証を試みている。
(2) 抗体-抗原複合体や蛋白質間相互作用の分子認識機構を、シミュレーションにより、「induced-fit」及び「conformer selection」の視点から議論した。蛋白質の立体構造の揺らぎとエネルギー地形及び分子認識の相関性を明らかにした。また、特異性の改変には、2つの状態(multi-state)を考慮した設計が重要であることが示唆された。
(3) 抗体-蛋白質抗原と、抗体-ペプチド抗原間の相互作用様式の違いを明らかにした。特に、蛋白質抗原上のエピトープを同定する際に、しばしば断片化したペプチドが用いられるが、その潜在的な問題点を指摘した。
(4) 抗原認識に関わっているとされる抗体フレームワーク領域のアミノ酸残基がいくつか報告されているが、その具体的な役割まで言及されているものは少ない。シミュレーションを用いてそうしたアミノ酸残基の特徴づけを行い、その役割を立体構造の観点から明らかにした。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Design and Synthesis of Potent and Highly Selective Orexin 1 Receptor Antagonists with a Morphinan Skeleton and their Pharmacologies2017
Author(s)
Nagase H, Yamamoto N, Yata M, Ohrui S, Okada T, Saitoh T, Kutsumura N, Nagumo Y, Irukayama-Tomobe Y, Ishikawa Y, Ogawa Y, Hirayama S, Kuroda D, Watanabe Y, Gouda H, Yanagisawa M
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Journal Title
Journal of Medicinal Chemistry
Volume: 60
Pages: 1018-1040
DOI
Peer Reviewed
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