2015 Fiscal Year Annual Research Report
Gタンパク共役型脂質受容体の消化管炎症の調節における役割の解明
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15H06727
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
塚原 卓矢 京都薬科大学, 薬学部, 研究員 (70755925)
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| Project Period (FY) |
2015-08-28 – 2017-03-31
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| Keywords | Gタンパク共役型脂質受容体 / GPR40 / GLP-2 / GPR35 / 正常消化管上皮細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的はGタンパク共役型脂質受容体の消化管炎症の調節における役割の解明であった。GLP-2分泌に関与するGPR40およびGPR120、およびその他のGタンパク共役型脂質受容体をターゲットとして検討を行った。
本年度中、GPR40に関しては炎症性腸疾患の動物モデルであるマウスDSS惹起大腸炎にてagonist、antagonistを用いて有効性評価を行った。その結果GPR40は同大腸炎において重要な役割を果たすことを見い出した。またそのメカニズムについても一部検討し、GPR40刺激により内因性GLP-2分泌が誘導され、その結果大腸炎を抑制することを見出した。今後さらなるメカニズム解析を行う予定である。
一方GPR120についてはantagonistやノックアウトマウスなどの実験材料の入手が難しく、当初の予定であった消化管炎症動物モデルでの有効性評価を実施できていない。
それ以外のGタンパク共役型脂質受容体については、消化管炎症性疾患との関連が示唆されるターゲットを検索し、その中で特にLPAの受容体であるGPR35に注目した。最近、GPR35の遺伝子変異がクローン病や潰瘍性大腸炎のリスクファクターであることが数々報告され、炎症性腸疾患においてGPR35が注目されている。しかしながら、これまでGPR35の炎症性腸疾患における基礎的な検討は十分に報告されていない。そこで研究代表者は特にGPR35の消化管上皮細胞（YAMC、IEC-6）における役割について検討したところ、GPR35が強力な正常消化管上皮細胞の遊走促進因子であり、創傷治癒に重要な役割を果たす可能性を見出した。今後、さらなるメカニズムおよび大腸炎モデルを用いた検討を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究スケジュールに沿った実施がほぼ実施できている。
GPR40刺激によりマウスDSS惹起大腸炎にて有効性が確認できたため、現在はそのメカニズムについて検討している。当初の計画通りである。
他のGタンパク共役型脂質受容体については、GPR35について検討を進めている。GPR35は正常消化管上皮細胞（YAMC、IEC-6）の遊走に関与していることを確認した。現在はそのメカニズムについて検討している。また動物実験で使用可能なGPR35 agonistであるPamoic acidのin vitroでの正常消化管上皮細胞（YAMC、IEC-6）の遊走促進反応も確認しているので、同agonistを用いて炎症性消化管疾患のマウス病態における役割について検討中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の予定としてGタンパク共役型脂質受容体の各種炎症性消化管疾患の病態モデルにおける有効性評価を中心に、発現部位およびパラメーター変化、ならびにin vitro細胞レベルでの検討を並行して行う。
①炎症性消化管疾患のマウス病態におけるGPR35およびGPR40の関与およびそのメカニズム検討を行う。IBDモデルとしてDSS惹起大腸炎モデルおよびTNBS惹起大腸炎モデル、NSAID惹起腸炎モデル、抗がん剤誘起腸炎モデルを用いて、GPR35およびGPR40の役割について検討する。また病態モデルでの腸管組織におけるGPR35及びGPR40、上皮系マーカー（MUC1、E-cadherin、Lgr5など）、fibronectinおよびα5-integrinについて、またGPR40については血漿中もしくは腸管組織中GLP-2量の測定を行う。
②正常腸上皮培養細胞の遊走促進におけるGPR35の役割についてより明確化するため、そのシグナルについて検討する。
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Research Products
(1 results)
