2016 Fiscal Year Annual Research Report
外部刺激によりアンチセンス活性を制御可能な塩基部修飾人工核酸の開発
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15J00555
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
森 翔平 大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2015-04-24 – 2018-03-31
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| Keywords | アンチセンス核酸 / フォトクロミック分子 / ケージド化合物 / 人工核酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アンチセンス医薬品は有効な治療法の無い疾病の効果的な医薬品になり得る。しかし、投与されたアンチセンス医薬品が特定の組織や病変部位のみで薬効を示す事は未だ困難であり、対象疾病の制限や副作用の発現といった問題を抱えている。このような現状を打破するために、外部刺激に応答し自身の構造及び性質を変化させる人工核酸の開発に着手した。
光応答性核酸:
昨年に引き続き、電子的、立体的に異なる置換基を有するアゾベンゼン誘導体を塩基部5位に導入した2’-デオキシウリジン誘導体 (dUAz) を開発した。また、5位よりアルキンリンカーを介して置換基を導入したデオキシチミジン誘導体が容易に蛍光性を示すデオキシシチジン誘導体へと変換可能であることに着目し、2種の新規人工核酸を合成し、これらをオリゴヌクレオチド鎖中へと導入した。今後、光応答性核酸としての物性測定を予定している。また、光以外の外部刺激に対する応答性についても精査し、新たな外部刺激応答性人工核酸の開発を予定している。
過酸化水素応答性核酸:
過酸化水素応答性核酸の導入数が異なるアンチセンス鎖を合成し、試験管内で過酸化水素に対する応答を確認した。合成した各種アンチセンス鎖を用いて培養細胞中の標的ｍRNAノックダウン活性をRT-PCR法により確認し、人工核酸の導入数を最適化した。また、同様の化学構造を抗癌活性を示すヌクレオシドアナログへと導入することで既存薬剤のプロドラック化を検討している。得られた結果の一部は国際学会で発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
光応答性核酸については2環性のpyrolo-dC誘導体も含めて更に多様な骨格をもつヌクレオシドアナログの合成を達成しており、今後オリゴヌクレオチド鎖中で物性評価を行うことで興味深い特性を示すことが期待される。また、過酸化水素応答性核酸については培養細胞レベルにおいてはその特性を確認できており、今後in vivoでの実験やヌクレオシド製剤としての応用も検討しており順調に進展しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
光応答性核酸:合成したオリゴヌクレオチド鎖について各種物性の評価を行う。また、蛍光特性や異なる外部刺激に対する応答性も確認し、プローブ分子として有用な化学構造の設計へと繋げる。
過酸化水素応答性核酸:過酸化水素応答性部位の導入数とアンチセンス活性についてより詳細な検討を行うため、異なるmRNAに対するアンチセンス核酸を合成し、詳細な評価を行う。また、同様の化学構造を用いて抗癌活性をもつヌクレシドアナログを修飾することで既存薬剤のプロドラッグ化に関する応用も予定している。
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Research Products
(1 results)
