2017 Fiscal Year Annual Research Report
新規ＴＧＦ－β標的因子Ｔｕｆｔ１のｍＴＯＲシグナルにおける機能解析
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15J01875
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
川﨑 夏実 東京大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2015-04-24 – 2018-03-31
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| Keywords | Tuft1 / mTOR / perifosine / シグナル伝達 / メンブレントラフィック |
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| Outline of Annual Research Achievements |
「TGF-βの標的かつ癌予後不良因子であるTuft1のmTORシグナルにおける機能を明らかにする」という目的で年間を通して本研究を遂行した。前年度までに、Tuft1はmTORC1シグナルを正に制御し、小胞輸送に関与する因子であることを突き止めた。本年度は、引き続き、mTORシグナルの制御メカニズムについて詳細を検討した。
まずTuft1の結合タンパク質を同定するべく、ヒトインタラクトームデータベースを検索し、候補としてRABGAP1に着目した。RABGAP1は、Rab低分子量Gタンパク質が備えるGTPase活性を亢進するGAPとして機能して、メンブレントラフィックを制御すると考えられているが、機能の詳細については未解明な部分も多い。RABGAP1のノックダウンを行ったところ、mTORC1シグナルの活性低下と、リソソームおよび初期エンドソームの集積抑制をもたらし、いずれの結果もTuft1ノックダウン細胞と類似した表現型を示した。また、Tuft1はRABGAP1と協調して機能して、Rab36をはじめとする標的Rabの活性を制御することで、mTORC1シグナルを正に制御することも示した。さらに、Tuft1発現と薬剤感受性の関係について調べる中で有意な相関が見られることを明らかとした治験薬perifosineの新規作用機序として、メンブレントラフィックへの影響を示した。
以上、本研究では機能未知であったTGF-β の新規標的因子Tuft1 に着目し、メンブレントラフィックおよびmTORC1シグナル制御における新たな機能を見出した。また、アルキルリン脂質の経口薬perifosineがTuft1-RABGAP1と関連したメンブレントラフィックに作用し、mTORC1を直接阻害する可能性を示した。これらの知見は、生物学的にも臨床的にも重要な意義があると考えられる。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(4 results)
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[Journal Article] TUFT1 interacts with RABGAP1 and regulates mTORC1 signaling2018
Author(s)
Natsumi Kawasaki, Kazunobu Isogaya, Shingo Dan, Takao Yamori, Hiroshi Takano, Ryoji Yao, Yasuyuki Morishita, Luna Taguchi, Masato Morikawa, Carl-Henrik Heldin, Tetsuo Noda, Shogo Ehata, Kohei Miyazono and Daizo Koinuma
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Journal Title
Cell Discovery
Volume: 4
Pages: 1
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] TUFT1, a direct target of TGF-ß, regulates mTORC1 signaling by mediating the vesicular trafficking2017
Author(s)
Natsumi Kawasaki, Kazunobu Isogaya, Shingo Dan, Takao Yamori, Hiroshi Takano, Ryoji Yao, Yasuyuki Morishita, Luna Taguchi, Masato Morikawa, Carl-Henrik Heldin, Tetsuo Noda, Shogo Ehata, Kohei Miyazono, Daizo Koinuma
Organizer
FASEB Science Research Conference TGF-β Superfamily: Signaling in Development and Disease
Int'l Joint Research
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[Presentation] Vesicular trafficking controlled by TUFT1-RABGAP1 regulates mTORC1 signaling2017
Author(s)
Natsumi Kawasaki, Kazunobu Isogaya, Shingo Dan, Takao Yamori, Hiroshi Takano, Ryoji Yao, Luna Taguchi, Masato Morikawa, Tetsuo Noda, Shogo Ehata, Kohei Miyazono, Daizo Koinuma
Organizer
第76回日本癌学会学術総会
