2015 Fiscal Year Annual Research Report
トコトリエノール誘導体による抗中皮腫作用機序の解析
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15J05098
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
佐藤 綾美 千葉大学, 大学院医学薬学府, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2015-04-24 – 2018-03-31
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| Keywords | 悪性中皮腫 / トコトリエノール誘導体 / Ras |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、近年日本での死亡者数が増加している悪性中皮腫を対象とした有効成分の開発を目指し、ビタミンE同族体であるトコトリエノールを安定化してその抗がん作用を強化したトコトリエノールコハク酸エーテル誘導体(6-O-carboxypropyl-alpha-tocotrienol: T3E)を合成し、その有効性の評価および作用機序の解析をin vitroレベルで行った。T3Eは非腫瘍性の中皮細胞(Met-5A)には毒性を示さない薬理的濃度で中皮腫細胞(H2452)に対して殺細胞効果を示した。一方で、同じ濃度でトコトリエノールでは効果がみられなかった。また、細胞周期解析によってT3EはH2452細胞のアポトーシスを誘導することが示唆された。その作用機序の解析として、まず、DNAマイクロアレイを用いた遺伝子発現変化の網羅的解析を行った結果、コントロール処理群、トコトリエノール処理群と比較してT3E処理群ではコレステロール合成経路への抑制作用が顕著にみられた。コレステロール合成経路の中間代謝物には、がん遺伝子Rasを活性化(プレニル化)する働きがあることから、我々はコレステロール合成経路の律速酵素であるHMG-CoA reductase(HMGR)抑制を介したRas不活性化を標的としたT3Eの作用に着目し、細胞増殖への影響を解析した。その結果、H2452細胞においてT3EはRasの不活性化によるキャップ依存性翻訳の抑制を介した抗アポトーシスタンパク質Bcl-2レベルの低下から、細胞増殖抑制作用を示すことを明らかにした。以上の結果より、T3Eは有望な新規抗中皮腫成分になり得る可能性が示されたのと同時に、HMGRの下流シグナルとしてRas不活性化が抗中皮腫メカニズムに大きく関与することが明らかとなり、これが新たながん予防・治療法の確立につながることが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画では、中皮腫細胞に対するT3Eの細胞生存活性への影響を評価し、その後、標的因子の探索としてT3E処理による遺伝子発現変化の網羅的解析を行い、その結果変動の大きかった標的遺伝子と中皮腫細胞増殖との関連性を明らかにすることによりT3Eの抗中皮腫作用機序を解析する予定であった。これに対し、本年度の研究成果は、上記の研究実績の概要で示したように、T3Eによる抗中皮腫作用機序の一部を明らかにできたことから、当初の目的をおおむね達成できたと考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
DNAマイクロアレイ解析結果よりT3Eの標的候補として注目される他のがん関連遺伝子についても解析を進めるとともに、そのエピジェネティック修飾と中皮腫の悪性化との関連性を明らかにする。また、T3Eと直接相互作用してその抗中皮腫効果に関与するタンパク分子を同定するための実験系を確立し、解析を行う。さらに、マウスモデル系を用いて生体内動態の解析に必要なT3Eの血中レベルの定量を計画している。
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Research Products
(3 results)
