2016 Fiscal Year Annual Research Report
カルシウム結合タンパク質Ｅｆｐ遺伝子改変マウスを用いた自己免疫性関節炎の研究
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15J05761
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
井上 真以亜 東京大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2015-04-24 – 2018-03-31
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| Keywords | 免疫 / T細胞 / 自己免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題では、自己免疫性関節炎発症の根幹である自己反応性T細胞の発生機構を明らかにすることを目指す。
胸腺におけるT 細胞レパトア制御機構の解明を目的とし、以下2つの側面から研究を行った。
【１】カルシウム結合タンパク質Efpによる胸腺細胞の分化制御：T細胞特異的Efp欠損マウスをTCRトランスジェニックマウスと交配し、胸腺におけるT細胞の正負の選択が正常に機能しているかどうかを検証している。T細胞特異的Efp欠損マウスの胸腺DP細胞にて、有意に発現増加した複数の遺伝子を同定し、各遺伝子のレトロウイルスベクターを作製した。胎児胸腺器官培養系にて遺伝子を導入し、DP細胞への分化誘導を試みる。本実験によって、T細胞の正負の選択に関わるT細胞レパトア制御因子を探索する。
【２】T細胞レパトア制御における翻訳後修飾の意義：TCR刺激に伴って発現上昇する、特定の翻訳後修飾酵素のT細胞特異的遺伝子欠損マウスの解析を行った。胸腺のDP, CD4SP, CD8SP細胞数は正常であったが、末梢のCD4およびCD8T細胞数が顕著に減少していた。末梢のCD4およびCD8T細胞にTCR刺激を誘導した結果、細胞増殖および生存が顕著に障害された。現在、胸腺細胞および末梢T細胞におけるTCRレパトアの解析を行っている。また、当該マウスの胸腺細胞におけるTCRシグナルが正常かどうか検証した。当該マウスでは胸腺および末梢におけるNKT細胞がほぼ欠失していた。
本研究は、T細胞レパトアの新たな制御機構を提唱するものであり、自己免疫疾患発症メカニズムの分子基盤の提供へと繋がる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請時の計画どおりに、T細胞特異的Efp欠損マウスをTCRトランスジェニックマウスと交配し、現在胸腺における正負の選択への影響を検討中である。また、T細胞の正負の選択に関わるEfp下流の候補因子の生理的機能を検証できる段階である。一方、T細胞レパトア制御に関連すると推測される特定の翻訳後修飾酵素のT細胞特異的遺伝子欠損マウスの解析を進めた。当該遺伝子の欠損により傷害を受ける細胞集団の特定を着実に進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
Efpの下流分子のうち、T細胞のレパトア制御因子を特定する。当該遺伝子の遺伝子改変マウスを作出することで、生体レベルでの当該遺伝子の重要性を示していく。
また、翻訳後修飾酵素のT細胞レパトア制御における機能について詳細に検討していく。
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Research Products
(3 results)
