2016 Fiscal Year Annual Research Report
人為的エピゲノム改変によるＴ細胞の分化制御と抗腫瘍免疫応答
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15J07566
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
日比野 沙奈 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
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2015-04-24 – 2018-03-31
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| Keywords | 制御性T細胞 (Treg) / 抗腫瘍免疫応答 / 免疫寛容 / 腫瘍微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、癌患者体内における制御性T細胞(Treg)の増加が予後不良と相関していることが多数の癌種で報告されている。Tregにより形成された腫瘍微小環境の免疫抑制状態を解除し、癌細胞に対する免疫寛容を打破する方法を見出せれば、新たな癌治療戦略として期待できることから、我々はオーファン核内受容体Nr4aに着目した。Nr4aはTregの発生及び機能維持に必須の転写因子として当研究室で見出されたものである。 (Sekiya.T et al. Nature Commun.2011, Nature Imunol. 2013. JEM 2015)
Treg特異的にNr4a1/Nr4a2の発現を欠損したマウス（Nr4a1fl/fl Nr4a2fl/fl-Foxp3-cre ）では腫瘍の増殖がWTに比べて顕著に抑制され、CD8+CTLをメインとした強力な抗腫瘍免疫応答が惹起されたことから、Nr4aが Tregによる抗腫瘍免疫応答の抑制機構において重要な役割を果たしていること、癌免疫療法における治療標的となりうることが示唆された。また、腫瘍の病態形成において特徴的なNr4aの機能に着目した結果、Nr4aがPGE2-cAMP-PKAシグナルの下流メディエーターとして機能し、広く臨床で使用されているcox-2阻害剤によってNr4aの発現及びTregの活性をコントロールできることを見出した。さらに、既存薬のライブラリーを用いた薬剤スクリーニングを行いNr4aの阻害剤の探索を行ったところ、古典的抗がん剤CamptothesinがNr4aの転写活性阻害剤として機能しうることを見出した。
これらのNr4a阻害剤として同定した2種類の薬剤は、担癌モデルマウスにおいてTregによる免疫抑制の解除を介してCD8＋CTL依存的な抗腫瘍免疫応答を惹起し、さらに2剤の併用により相乗的な抗腫瘍効果が発揮された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成28年度は、前年度に比べノックアウトマウスを用いた解析を充実させることができ、Tregによる抗腫瘍免疫応答の抑制機構におけるNr4aの重要性及びその機能メカニズムの詳細を追求することができた。
Tregを標的とした癌免疫療法の新規標的分子としてのNr4aの有効性や、既存薬の組み合わせによるNr4a-Tregを標的とした治療法を見出すこと示すことができ、これは臨床応用の観点からも期待のできる成果が得られていると考えられる。
また、Tregの胸腺での発生過程や免疫ホメオスタシスの維持におけるNr4aの重要性はすでに先行研究で明らかにされているが、Tregが関与する何らかの疾患環境下におけるNr4aの役割についてはまだ研究報告がない。当初の計画通り、昨年度は腫瘍微小環境下におけるNr4aによるTregの機能制御メカニズムも明らかにすることができた。
以上の成果を考慮し、本研究は現時点では概ね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度までの研究により、Nr4a-Tregは主にCD8+T細胞による抗腫瘍免疫応答を抑制していることが明らかになった。
担癌個体内では、免疫抑制に働くTregの増加とともに、強力な抗腫瘍活性を有するCD8+T細胞の割合の減少がみられ、両者のバランスは担癌個体の抗腫瘍免疫応答を評価する上で重要な指標とされている。
しかしながら、TregによるエフェクターCD8+T細胞の機能抑制メカニズムはまだ殆ど明らかになっていない。
我々の研究グループがTreg制御因子として見出したNr4aファミリーに焦点を当てることでそのメカニズムの一端を明らかにできることが期待され、さらなる解析を進めていきたいと思う。
また、本年度は本プロジェクトの最終年度であり、これまでの研究を学会及び論文で発表するアウトプットの作業に力を入れていきたい。
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