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2015 Fiscal Year Research-status Report

分子シミュレーションで探るヘテロ2量体ABCトランスポーターの非対称ダイナミクス

Research Project

Project/Area Number 15K00400
Research InstitutionTokyo Institute of Technology

Principal Investigator

古田 忠臣  東京工業大学, 生命理工学研究科, 助教 (10431834)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
KeywordsABCトランスポーター / ATP / 基質 / 輸送 / 分子シミュレーション / 構造機能相関 / ホモ・ヘテロ
Outline of Annual Research Achievements

ABCトランスポーターは、ATPの結合・加水分解・解離エネルギーを用いて、薬剤、イオン、ペプチドなど様々な物質を輸送する膜タンパク質である。細菌からヒトまですべての生物に存在し、多剤耐性の原因(創薬ターゲット)として大変注目されている。中でも2ヶ所あるATP結合ポケットの一方が非加水分解型となっているヘテロ2量体ABCトランスポーターにおける原子レベルでの構造変化メカニズムおよびその基質輸送サイクルの詳細は未だ明らかになっていない。そこで、本研究では、ヘテロ2量体ABCトランスポーターの中から近年結晶構造解析された細菌のTM287/288および構造未知のヒトCFTRを対象として、ATP・基質の結合・非結合状態の分子シミュレーションを実行することにより、統一的な視点からその構造に関する非対称ダイナミクスの解明を行うことを目的とする。
本年度は、まずTM287/288に関してATP結合状態に着目した解析を行った。結晶構造では一方のATP結合ポケット(ABP1)にのみATPアナログが結合しており、この構造を基に異なるATP結合状態での複数のシミュレーションを実行した。その結果、ATPが両方のポケットに結合した状態ではABP2側でNBDsが閉じ、ABPの形成が観測された。一方、ABP1のみATPがある系やapo状態の系では、ABPの形成は観測されなかった。ABP1のみATPがある系は、結晶構造に相当し構造変化は小さく安定であった。そして、apo状態の系は、NBD二量体形成とは異なる、サブドメインの接近が観測された。このapo状態において観測されたNBDsが少しシフトする運動は、ヘテロ2量体ABCトランスポーターでのATP結合前状態に関する重要な知見であると思われる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画であるTM287/288に関する解析を進め、主にATP結合に伴う構造変化(ABPの形成)に関する結果を得ると共に、apo状態においてATP結合前状態に関する重要な知見も得られたため。

Strategy for Future Research Activity

さらにTM287/288に関する解析を進めると共に、当初の計画にあるヒトCFTRに関する基質輸送メカニズムに関する解析を行う予定である。

Causes of Carryover

当初の計画の解析が概ね進んだことにより計算機利用費の一部を次年度へと繰り越したため、および物品購入を次年度へと変更したため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

繰り越した計算機利用費を有効に活用しさらに解析を進めると共に、計画にある解析用PC等の購入に充てる予定である。

  • Research Products

    (10 results)

All 2016 2015

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results)

  • [Journal Article] Thermal fluctuations enable rapid protein-protein associations inaqueous solution by lowering the reaction barrier2016

    • Author(s)
      Honami Sakaizawa, Hiroshi C. Watanabe, Tadaomi Furuta, Minoru Sakurai
    • Journal Title

      Chem. Phys. Lett.

      Volume: 643 Pages: 114-118

    • DOI

      10.1016/j.cplett.2015.11.014

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] 実験とシミュレーションを用いたABCトランスポーターによる物質輸送の機構解明2016

    • Author(s)
      古田忠臣、山口知宏、加藤博章、櫻井実
    • Journal Title

      生物物理

      Volume: 56 Pages: 005-008

    • DOI

      10.2142/biophys.56.005

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Analysis of the free energy landscapes for the opening-closing dynamics of the maltose transporter ATPase MalK2 using enhanced-sampling molecular dynamics simulation2015

    • Author(s)
      Wei-Lin Hsu, Tadaomi Furuta, Minoru Sakurai
    • Journal Title

      J. Phys. Chem. B

      Volume: 119 Pages: 9717-9725

    • DOI

      10.1021/acs.jpcb.5b05432

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Free energy calculation for the ATP-induced dimerization of the nucleotide-binding domains in a maltose transporter: Importance of the water-mediated entropic force2015

    • Author(s)
      Tomohiko Hayashi, Shuntaro Chiba, Tadaomi Furuta, Minoru Sakurai
    • Organizer
      The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015 (Pacifichem 2015)
    • Place of Presentation
      Hawaii Convention Center, Honolulu, Hawaii, U.S.A.(ホノルル)
    • Year and Date
      2015-12-17
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 3D-RISM study of water-meditated forces between the nucleotide binding domains responsible for the power stroke in an ABC transporter2015

    • Author(s)
      Tomoka Furukawa-Hagiya, Norio Yoshida, Shuntaro Chiba, Tomohiko Hayashi, Tadaomi Furuta, Minoru Sakurai
    • Organizer
      The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015 (Pacifichem 2015)
    • Place of Presentation
      Hawaii Convention Center, Honolulu, Hawaii, U.S.A.(ホノルル)
    • Year and Date
      2015-12-17
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Structural and functional roles of coupling helices in ABC transporter MsbA: Experimental and computational studies2015

    • Author(s)
      Tadaomi Furuta, Tomohiro Yamaguchi, Hiroaki Kato, Minoru Sakurai
    • Organizer
      The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015 (Pacifichem 2015)
    • Place of Presentation
      Hawaii Convention Center, Honolulu, Hawaii, U.S.A.(ホノルル)
    • Year and Date
      2015-12-17
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Analysis of the free energy landscape for the open-close dynamics of maltose transporter ATPase, MalK, using enhanced sampling MD simulation2015

    • Author(s)
      Wei-Lin Hsu, Tadaomi Furuta, Minoru Sakurai
    • Organizer
      The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015 (Pacifichem 2015)
    • Place of Presentation
      Hawaii Convention Center, Honolulu, Hawaii, U.S.A.(ホノルル)
    • Year and Date
      2015-12-17
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 熱ゆらぎと水和効果に着目したABCトランスポーターのNBD二量体化過程の統計熱力学的解析2015

    • Author(s)
      境澤穂波、渡邉宙志、古田忠臣、櫻井実
    • Organizer
      第53回日本生物物理学会年会
    • Place of Presentation
      金沢大学角間キャンパス自然科学本館(金沢市)
    • Year and Date
      2015-09-14
  • [Presentation] Analysis of the Free Energy Landscapes for the Open-Closing Dynamics of MalK2 Using Enhanced Sampling MD Simulation2015

    • Author(s)
      許維麟, 古田忠臣, 櫻井実
    • Organizer
      第53回日本生物物理学会年会
    • Place of Presentation
      金沢大学角間キャンパス自然科学本館(金沢市)
    • Year and Date
      2015-09-13
  • [Presentation] 熱ゆらぎと水和効果に着目したABCトランスポーターのNBD二量体化過程の統計熱力学的解析2015

    • Author(s)
      境澤穂波, 渡邉宙志, 古田忠臣, 櫻井実
    • Organizer
      第15回日本蛋白質科学会年会
    • Place of Presentation
      あわぎんホール(徳島市)
    • Year and Date
      2015-06-25

URL: 

Published: 2017-01-06  

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