2017 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of mTOR signaling in central nervous systems
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15K06701
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
葛西 秀俊 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (40403232)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 遺伝子操作マウス / mTOR / 小脳プルキンエ細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
プルキンエ細胞においてmTORC1シグナルを恒常的な活性化したトランスジェニック(Tg)マウスは、プルキンエ細胞の肥大化およびアポトーシスが引き起こされる。本年度は、mTORC1シグナルの活性化に伴うプルキンエ細胞でのシナプス伝達などの変化を電気生理学的に調べた。コントロールおよびTgマウスより小脳スライスを作製し、膜興奮性を調べた結果、Tgマウスはコントロールと比較して膜興奮性が著しく低いことが明らかとなった。また、Tgマウスのプルキンエ細胞においては、登上線維による入力が多重支配となっていた。したがって、Tgマウスのプルキンエ細胞におけるシナプス伝達や回路形成の異常が、運動協調能の低下につながっていることが考えられた。
次に、Tgマウスで観察されたアポトーシスの分子基盤を明らかにすることを試みた。Tgマウスのプルキンエ細胞は、低酸素や酸化ストレスマーカーの上昇をともなっていたことから、HIF-1alpha阻害剤PX-478を用いたレスキュー実験を試みた。3週齢より活性化型mTOR Tgマウスの腹腔内にPX-478の投与を行い、6週齢においてプルキンエ細胞の形態を観察した。その結果、PX-478投与群ではコントロールと比較して、プルキンエ細胞の肥大化およびアポトーシスが抑制されていた。
プルキンエ細胞におけるmTORC1の活性化にHIF-1シグナルが関与していることから、ミトコンドリアの形態を電子顕微鏡で観察した。ミトコンドリアのサイズの定量を行った結果、Tgマウスはコントロールと比較して有意に大きくなっていた。また樹状突起内にも多数の肥大化したミトコンドリアが観察された。これらの結果より、プルキンエ細胞におけるmTORC1の恒常的な活性化によるアポトーシスは、HIF-1を介した低酸素ストレスによるミトコンドリアの異常が原因のひとつであることが示唆された。
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[Journal Article] Use of human methylation arrays for epigenome research in the common marmoset (Callithrix jacchus).2017
Author(s)
Ueda J, Murata Y, Bundo M, Oh-Nishi A, Kassai H, Ikegame T, Zhao Z, Jinde S, Aiba A, Suhara T, Kasai K, Kato T, Iwamoto K
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Journal Title
Neurosci Res.
Volume: 120
Pages: 60-65
DOI
Peer Reviewed
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