Molecular basis for the development of anti-tumor therapy by targeting HSF1.

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K06866
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 小田 司 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (10323643)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 細胞老化 / HSF1 / p53 / MDM2 / DHRS2

Outline of Annual Research Achievements

Heat shock Factor 1 (HSF1)は、熱ショック応答タンパク(Heat shock proteins; HSPs)だけでなく、多くの遺伝子の発現を制御しており、近年、発がんや加齢疾患との関係に注目が集まっている。HSF1の急性欠乏は、ヒト線維芽細胞に細胞老化を誘導するが、その分子機構は明らかではなかった。本研究において、私たちは、次のような知見を見いだした。
１）ドキシサイクリン誘導性shRNAでHSF1を抑制すると、初代ヒト線維芽細胞、およびhTERT不死化ヒト線維芽細胞に細胞老化が誘導された。２）このとき主要なHSPsの減少やタンパク質毒性ストレスは見られなかった。３）この細胞老化はp53-p21経路の活性化に依存していた。４）p53の活性化は、ポリユビキチン化阻害によるp53の安定化によるものであった。５）HSF1抑制により、p53の主要なユビキチンリガーゼ MDM2に結合阻害することが報告されているDehydrogenase/reductase 2 (DHRS2)の発現が著しく誘導された。６）DHRS2の発現をshRNAで抑制すると、HSF1抑制によるp53の安定化が阻害された。このとき、ポリユビキチン化p53は増加した。７）また、DHRS2抑制は、HSF1抑制による老化誘導を阻害した。８）HSF1に対するクロマチン免疫沈降法をおこなったが、DHRS2がHSF1の標的遺伝子であることを示す結果は得られなかった。

以上の結果から、HSF1抑制がMDM2阻害因子であるDHRS2を誘導し、次に安定化したp53がp21をはじめとする標的遺伝子の発現を制御し、最終的に細胞老化が誘導されるという分子機構が考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Acute HSF1 depletion induces cellular senescence through the MDM2-p53-p21 pathway in human diploid fibroblasts (2018)
  • Author(s): Tsukasa Oda, Takayuki Sekimoto, Kiminori Kurashima, Mitsuaki Fujimoto, Akira Nakai, Takayuki Yamashita
  • Journal Title: Journal of Cell Science Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1242/jcs.210724
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Synthetic lethal interactions between Polη and MUS81-EME2 in cellular response to Myc-induced replication stress (RS) (2017)
  • Author(s): Kiminori Kurashima, Takayuki Sekimoto, Tsukasa Oda, Fumio Hanaoka, Takayuki Yamashita
  • Organizer: 76 th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [Presentation] HSF1 depletion induces senescence through DHRS2-MDM2-p53 pathway in immortalized human diploid fibroblasts (iHDFs) (2017)
  • Author(s): Tsukasa Oda, Takayuki Sekimoto, Kiminori Kurashima, Takayuki Yamashita
  • Organizer: 76 th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [Presentation] Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 is involved in the pathogenesis of acute myeloid leukemia (2017)
  • Author(s): Yuya Kitamura, Takayuki Saitoh, Noriyuki Takahashi, Rumi Ino, Nanami Gotoh, Akihiko Yokohama, Tsukasa Oda, Takayuki Yamashita, Norifumi Tsukamoto, Hiroshi Handa, Hirokazu Murakami
  • Organizer: The 79th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
• [Presentation] Y-familyポリメラーゼPolηはMus81/EME2ヌクレアーゼ複合体と協同してがん遺伝子c-Mycによるreplication stress (RS)を緩和する (2017)
  • Author(s): 関本隆志、倉島公憲、小田司、川端剛、松田美弥子、中村瑠里、大圃真純、花岡文雄、山下孝之
  • Organizer: 第40回日本分子生物学会年会
• [Presentation] DNA架橋剤メルファランは多発性骨髄腫細胞株において主要組織適合抗原クラスII (MHC II)の転写活性化因子CIITAの発現を促進する (2017)
  • Author(s): 中村 瑠里、小田 司、関本 隆志、松田 美弥子、大圃 真純、半田 寛、笠松 哲光、齋藤 貴之、村上 博和、山下 孝之
  • Organizer: 第40回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Long non-coding RNA PVT1 and MYC are co-regulated by bromodomain protein BRD4 in multiple myeloma and associated with disease progression (2017)
  • Author(s): Kazuki Homma, Tsukasa Oda, Yuki Murakami, Saki Watanabe, Rei Ishihara, Yuko Kuroda, Kei Kimura, Yuta Masuda, Tetsuhiro Kasamatsu, Nanami Gotoh, Kenichi Tahara, Nobuhiko Kobayashi, Hiroaki Shimizu, Takuma Ishizaki, Akihiko Yokohama, Norifumi Tsukamoto, Takayuki Saitoh, Hirokazu Murakami, Hiroshi Handa
  • Organizer: The American Society of Hematology
• [Remarks] 群馬大学生体調節研究所 HP
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/